Les principaux médicaments
Traitements inhalés
Bêta-2-mimétiques de courte durée d’action : salbutamol – Ventoline, Airomir Autohaler, Ventilastin Novolizer ; terbutaline – Bricanyl Turbuhaler…
Anticholinergiques à action brève : ipratropium – Atrovent ; à action prolongée : tiotropium – Spiriva Respimat, Spiriva…
Bêta-2 mimétiques de longue durée d’action : salmétérol – Sérévent spray et Sérévent Diskus ; formotérol – Foradil, Formoair, Asmelor Novolizer ; olodatérol – Striverdi Respimat…
Corticoïdes : béclométasone – Béclojet, Bemedrex Easyhaler, Qvar ; fluticasone – Flixotide, Flixotide Diskus ; budésonide – Miflonil, Pulmicort Turbuhaler ; ciclésonide – Alvesco…
Associations fixes :
- Bithérapies : budésonide/formotérol – Symbicort Turbuhaler, Symbicort Rapihaler, Duoresp Spiromax ; fluticasone/salmétérol – Seretide, Seretide Diskus ; béclométasone/formotérol – Formodual, Innovair, Innovair Nexthaler ; olodatérol/tiotropium – Spiolto Respimat ; indacatérol/mométasone – Atectura Breezhaler ; vilantérol/fluticasone – Relvar Ellipta ; fénotérol/ipratropium – Bronchodual…
- Trithérapies : fluticasone/uméclidinium/vilatérol – Elebrato Ellipta, Trélégy Ellipta ; béclométasone/formotérol/glycopyrronium – Trimbow, Trydonis ; formotérol/glycopyrronium/budésonide – Trixeo Aérosphère ; indacatérol/glycopyrronium/mométasone – Enerzair Breezhaler.
Traitements par voie générale
Antagonistes des récepteurs aux leucotriènes : montelukast – Singulair.
Corticoïdes : prednisone – Cortancyl ; prednisolone – Solupred ; bétaméthasone – Betnésol, Célestène…
Thérapies ciblées
Anticorps monoclonaux :
- anti-IgE (omalizumab – Xolair) ;
- anti-cytokines : anti-IL-5 (mépolizumab – Nucala) ; anti-récepteur IL-5 (benralizumab – Fasenra) ; anti-IL-4/13 (dupilumab – Dupixent) ; anti-TSLP (tézépélumab – Tezspire).
Mécanismes d’action
La contraction des muscles lisses bronchiques est principalement induite par l’acétylcholine libérée par les terminaisons nerveuses cholinergiques et par les médiateurs de l’inflammation, tels que les leucotriènes, le thromboxane A2 ou l’histamine. Cette contraction est responsable d’une dyspnée à l’effort ou au repos.
L’exposition à des allergènes inhalés (pneumallergènes) peut déclencher une libération de médiateurs de l’inflammation de type 2 (médiée par des IgE spécifiques) chez les patients allergiques et provoquer un épisode aigu de dyspnée, notamment via la contraction des muscles bronchiques.
Enfin, des infections virales ou bactériennes peuvent aussi déclencher une contraction des muscles lisses bronchiques associée à la réaction inflammatoire innée anti-infectieuse.
Les traitements conventionnels
Les bronchodilatateurs bêta-2 agonistes d’action brève (4 – 6 heures) ou prolongée (12 – 24 heures) exercent un effet direct sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques de la membrane des muscles lisses bronchiques (ils sont présents tout au long de l’arbre bronchique, des grosses bronches jusqu’aux bronchioles), mais aussi utérins et vasculaires, voire cardiaques, ce qui explique certains de leurs effets indésirables.
La stimulation des récepteurs bêta-2 active l’adénylate-cyclase ce qui entraîne la synthèse d’AMP cyclique à partir d’ATP, qui déclenche ensuite une cascade de phosphorylations de protéines impliquées dans la baisse du tonus musculaire lisse. Attention : un traitement anti-inflammatoire insuffisant peut être à l’origine d’une diminution de leur efficacité.
Les antagonistes cholinergiques, quant à eux, bloquent de manière non spécifique les récepteurs muscariniques.
L’activité anti-inflammatoire des glucocorticoïdes sur la muqueuse bronchique se traduit principalement par l’inhibition du recrutement des cellules inflammatoires et l’inhibition de la sécrétion de nombreuses cytokines pro-inflammatoires par les cellules des voies aériennes. Ils diminuent partiellement l’hyperréactivité bronchique chez les sujets allergiques (de nombreux asthmes ont une composante allergique). La fraction déposée dans les bronches représente 10 à 40 % de la dose inhalée. La fraction déglutie (60 à 90 %) est absorbée par le tube digestif, mais les molécules choisies sont caractérisées par un important effet de premier passage hépatique permettant de réduire l’exposition par cette voie et donc les potentiels effets indésirables.
Les anti-leucotriènes (réduits à un seul représentant en France, le montélukast) inhibent la part de l’inflammation et de la bronchoconstriction dues aux leucotriènes. Il existe un sous-groupe de patients répondeurs pour lesquels la part des leucotriènes dominent dans l’inflammation.
Biothérapies (anticorps monoclonaux)
Les anti-IgE empêchent la fixation des IgE sur les mastocytes et les éosinophiles prévenant ainsi leur dégranulation et leur activation leur d’une exposition allergique.
Les anti-IL-5 se fixent sur l’interleukine 5 ou sur son récepteur et bloquent ainsi les nombreux effets pro-inflammatoires de l’IL-5, notamment le recrutement et l’activation des éosinophiles qui jouent un rôle clef.
Les anti-IL-4/13 se fixent sur la chaîne commune aux récepteurs de ces deux interleukines inhibant ainsi l’essentiel des effets pro-inflammatoires de ces cytokines Th2.
Les anti-TSLP (lymphopoïétine stromale thymique) ciblent une cytokine synthétisée par les cellules épithéliales pulmonaires dont l’expression est augmentée chez les patients asthmatiques.
D’autres anticorps monoclonaux sont en cours de développement, parmi lesquels l’itépékimab qui est dirigé contre l’alarmine IL-33 libérée, elle aussi par l’épithélium pulmonaire.
Dans quelles situations cliniques ?
Dans l’asthme, l’inflammation bronchique est omniprésente et justifie l’utilisation précoce des corticoïdes inhalés, voire des anti-leucotriènes et, pour les formes les plus sévères, des biothérapies.
Dans la BPCO, l’inflammation bronchique chronique, liée très majoritairement au tabagisme mais pas seulement (pollution intérieure ou professsionnelle), se traduit par une destruction lente et progressive des parois alvéolaires (emphysème) et une fibrose cicatricielle irréversible des parois bronchiques.
Le patient type asthmatique
L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes associant des symptômes respiratoires paroxystiques et une obstruction des voies aériennes d’importance variable. En France, on dénombre plus de 4 millions de patients asthmatiques : 15 % des 13-14 ans et 5 % des adultes. Entre 3 et 10 % des patients seraient atteints d’une forme sévère.
La prise en charge a pour objectif l’absence de symptômes au quotidien (réveils nocturnes, dyspnée d’effort, toux), l’absence d’exacerbations et une fonction respiratoire normale. Rappelons que le traitement de la crise vise à soulager rapidement les symptômes (effet à court terme de la bronchodilatation), tandis que le traitement de fond tend à éviter la survenue des crises (contrôle de l’inflammation bronchique).
Les recommandations (pas toujours convergentes sur tous les points) émanent principalement de la Société de pneumologie de langue française (SPLF) et du GINA (Global Initiative for Asthma).
Trois stratégies de traitement pharmacologique :
- Traitement à doses fixes : il comporte un corticoïde inhalé matin et soir à dose fixe. Si l’asthme n’est pas contrôlé, un bronchodilatateur d’action rapide (salbutamol, terbutaline) doit être administré à la demande. La dose recommandée de bronchodilatateurs d’action rapide est de ne pas dépasser 8 bouffées par jour.
- Traitement à la demande corticoïde + bêta-agoniste de longue durée d’action : stratégie récente, elle est réservée aux asthmes légers (symptômes survenant moins de deux fois par mois) et s’adresse aux patients peu symptomatiques et ayant des difficultés d’observance. Elle remplace un traitement continu : l’association fixe renferme un corticoïde inhalé et un bêta-2 agoniste de longue durée d’action, comme le formotérol dont l’action est prolongée avec un délai d’action court permettant d’induire rapidement une bronchodilatation ;
- Traitement « de fond et symptômes » : ce schéma consiste à prendre la même association corticoïde inhalé/formotérol (ou budésonide/formotérol ou béclométasone/formotérol) en traitement de fond matin et soir, mais aussi à la demande en traitement des symptômes à raison de 8 bouffées supplémentaires au maximum par jour. Il existe depuis peu deux associations corticoïdes/bêta-2 agonistes en prise unique quotidienne : fluticasone/vilantérol et mométasone/indacatérol. Les nouvelles recommandations de la SPLF limitent cette stratégie aux patients ayant un asthme persistant, un volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) supérieur à 50 % et ayant présenté au moins une exacerbation sévère au cours de l’année précédente. Cette approche présente l’intérêt de simplifier le traitement du patient avec un seul dispositif mais nécessite aussi un plan d’action écrit précisant le nombre de doses supplémentaires définissant l’exacerbation qui doit déclencher une consultation ou la prise de corticoïdes oraux.
D’apparition récente, les trithérapies fixes associant deux bronchodilatateurs de longue durée d’action (bêta-2 agonistes et anticholinergiques) à un corticoïde représentent la dernière étape avant la prescription d’une biothérapie dans l’asthme sévère demeurant mal contrôlé. Ces produits ne dispensent pas de la prescription d’un bronchodilatateur d’action rapide pour la prise en charge des symptômes.
Les biothérapies sont indiquées dans l’asthme sévère, insuffisamment soulagé par d’autres traitements et toujours en association à un traitement corticoïde inhalé + bêta-2 agoniste de longue durée d’action.
Exacerbations : danger !
Selon les recommandations de la SPLF, l’exacerbation est définie comme la majoration des symptômes respiratoires habituels depuis plus de 48 heures, une baisse du DEP matinal de plus de 15 % par rapport à la valeur théorique et nécessitant une modification du traitement habituel.
L’utilisation majorée et inhabituelle des bronchodilatateurs d’action rapide est souvent un signe annonciateur d’exacerbation.
En cas d’exacerbation non sévère, la première étape consiste à majorer le corticoïde inhalé et à réévaluer précocement le patient, avant de devoir initier une corticothérapie orale si la poussée ne cède pas. En cas d’exacerbation sévère, il faut recourir d’emblée aux corticoïdes oraux à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/j de prednisone, pendant cinq à sept jours, sans décroissance.
À la suite d’une exacerbation, il est nécessaire de réévaluer les patients entre deux et sept jours après la consultation initiale.
Le patient type BPCO
Qualifiée de « tueur silencieux », la bronchopneumopathie chronique obstructive est caractérisée par une inflammation et une obstruction des bronches et dont l’évolution est marquée par un rapide déclin de la fonction respiratoire, source de handicap et de diminution de l’espérance de vie. 5 millions de personnes seraient touchées en France (7,5 % des plus de 45 ans), dont les deux tiers l’ignoreraient.
Les objectifs sont d’enrayer le déclin du VEMS, de diminuer les symptômes, d’améliorer la tolérance à l’exercice ainsi que la qualité de vie, de prévenir les complications (exacerbations) et, in fine, de réduire la mortalité.
En France, un « Guide du parcours de soins – Bronchopneumopathie chronique obstructive » a été rédigé conjointement par la Haute Autorité de santé (HAS) et l’assurance-maladie en 2020. Selon ces recommandations, le traitement pharmacologique se fait par paliers et doit tenir compte de la sévérité des symptômes, de la prédominance de symptômes (dyspnée, exacerbations) et de la réponse au traitement.
La prise en charge de la BPCO a fait l’objet des recommandations internationales GOLD (Global initiative for chronic Obstructive Lung Disease) en 2021.
En pratique :
La prise en charge peut commencer, tout comme l’asthme par un bronchodilatateur de courte durée d’action à la demande.
Les bêta-2 agonistes de longue durée d’action et les anticholinergiques de longue durée d’action représentent le principal traitement symptomatique en cas de dyspnée quotidienne et/ou d’exacerbations. En cas d’échec d’une monothérapie, une bithérapie associant ces deux types de bronchodilatateurs est envisagée. Enfin, une trithérapie associant un corticoïde inhalé aux deux autres classes est indiquée en cas de persistance d’exacerbations malgré une bithérapie.
Si l’effet des corticoïdes est plus modeste que dans le cas de l’asthme, ceux-ci permettent néanmoins de réduire la dyspnée, la distension thoracique et la fréquence des exacerbations.
Exacerbations : un impact négatif sur l’histoire naturelle de la BPCO
Une exacerbation est définie, selon le rapport GOLD 2023, par une aggravation en quelques heures ou quelques jours de la dyspnée, de la toux et/ou de l’expectoration (volume, purulence) au-delà des variations quotidiennes, avec parfois une tachypnée et/ou une tachycardie.
Au-delà de la gravité de l’épisode aigu, près de 20 % des patients n’ont pas recouvré leur état respiratoire antérieur deux mois après une exacerbation, et chacune aggrave la fonction respiratoire.
La corticothérapie orale n’est pas systématique. Elle réduit la durée d’hospitalisation mais sans différence clinique et fonctionnelle respiratoire à terme et avec le risque d’effets indésirables importants en cas de répétition des cures. Elle peut être proposée en l’absence d’amélioration, sous forme d’une cure courte de cinq jours par voie orale – aussi efficace que la voie intraveineuse – à une posologie de 0,5 mg/kg/j sans dépasser 40 mg/j.
L’antibiothérapie, indiquée devant la purulence des expectorations, est prescrite pour une durée de cinq à sept jours, avec une réévaluation à quarante-huit heures. Le choix de la molécule se porte, lors de la prise en charge ambulatoire, sur une bêtalactamine en première intention, en l’absence de contre-indication (association amoxicilline et acide clavulanique, per os, 3 g/j).
Cas particuliers
Les anti-asthmatiques ne sont pas tératogènes et il est que l’asthme soit bien contrôlé au cours de la grossesse car les exacerbations sont un facteur de risque connu de complications materno-fœtales. Par prudence, il est conseillé de privilégier pour l’instant l’omazilumab parmi les biothérapies au vu des données très robustes issues des registres concernant ce produit commercialisé depuis 2006.
Attention danger !
Précautions d’emploi
Les agonistes bêta-2 de longue durée d’action doivent être utilisés avec prudence en cas d’hyperthyroïdie ou d’une affection cardiovasculaire (insuffisance coronarienne, cardiomyopathie obstructive, troubles du rythme, hypertension artérielle sévère non contrôlée.
Les effets indésirables qui doivent alerter
Voie inhalée :
- Bêta-2 agonistes : tremblements des extrémités, crampes musculaires, palpitations, tachycardie, céphalées, toux ; risque théorique d’hypokaliémie ;
- Anticholinergiques : sécheresse buccale, glaucome aigu, dysurie, rétention aiguë d’urine, tachycardie ;
- Corticoïdes : raucité de la voix, gêne pharyngée, dysphonie, candidose oropharyngée ; ces effets indésirables peuvent être prévenus par un rinçage buccal après chaque inhalation.
Voie générale :
- Montélukast : céphalées, douleurs abdominales. Bien que le risque de survenue de troubles psychiatriques (modification du comportement, troubles de l’humeur) soit rare, il faut savoir y penser : cauchemars, insomnie, somnanbulisme, anxiété, agitation, agressivité, dépression, hyperactivité psychomotrice… ;
- Bêta-2 agonistes : risque d’hypokaliémie et donc de troubles du rythme. Prudence particulière en cas de BPCO sévère car cet effet peut être potentialisé par l’hypoxie ;
- Corticoïdes : ostéopénie/ostéoporose, insuffisance surrénalienne ;
- Biothérapies : réactions au point d’injection, de type prurit, rougeur, œdème, douleur et/ou céphalées. Auxquelles s’ajoute pour le dupilumab un risque majoré d’herpès buccal et d’arthralgies ainsi que de pharyngites pour le tézépélumab.
Traitements : une prise en charge évolutive et multiforme
Il n’existe pas de stratégies universelles et la situation de chaque patient doit être considérée dans toutes ses dimensions.
Une stratégie efficace suppose la remise au patient par le prescripteur d’un plan d’action : quoi faire dans tel ou tel cas (auto-adaptation du traitement, consultation médicale, recours aux urgences).
Toujours penser au dispositif d’administration : manipulation (une mauvaise technique d’inhalation est fréquente), réduction du nombre de dispositifs différents.
Si le traitement pharmacologique est essentiel (avec des réévaluations régulières), la mise en œuvre d’autres mesures est non moins importante dans le cadre de l’éducation thérapeutique :
- Maîtrise des facteurs de risque évitables (tabagisme, expositions aux polluants…) ;
- Éviction allergénique ;
- Régime hypocalorique en cas de surpoids ;
- Ré-entrainement à l’effort ;
- Prise en compte des comorbidités, par exemple une rhinite associée ;
- Mise à jour des vaccinations : grippe, pneumocoque.
20 % des patients BPCO n’ont pas recouvré leur état respiratoire antérieur deux mois après une exacerbation
Asthme : l’utilisation majorée et inhabituelle des bronchodilatateurs d’action rapide est souvent un signe annonciateur d’exacerbation
Testez-vous
1. Quelle est la durée d’action du salbutamol ?
a) 1 à 2 heures ;
b) 3 à 4 heures ;
c) 4 à 6 heures.
2. Citez un bêta-2 agoniste à longue durée d’action administré en une seule inhalation par jour :
a) Salmétérol ;
b) Indacatérol ;
c) Olodatérol.
3. Quelle est l’affirmation vraie ?
a) Une forte dose de bêta-2 agoniste peut entraîner des tremblements des extrémités ;
b) Le montélukast peut être administré à n’importe quel moment de la journée ;
c) Toutes les biothérapies sont des anti-interleukines.
4. Quelle est l’affirmation fausse ?
a) Une baisse significative soudaine du DEP est annonciatrice d’une exacerbation ;
b) Les trithérapies inhalées renferment toutes un corticoïde et deux bronchodilatateurs ;
c) Les biothérapies anti-asthmatiques permettent l’arrêt des traitements inhalés.
5. Quel est le rythme d’injection de l’amolizumab – Xolair ?
a) 1 par semaine ;
b) 2 fois par mois ;
c) 1 fois par mois.
Réponses : 1. c) ; 2. b) et c) ; 3. a) ; 4. c) ; 5. b) et c).
Bientôt une première biothérapie dans la BPCO ?
Le dupilumab, déjà utilisé notamment dans l’asthme sévère et la dermatite atopique, est le premier et pour l’instant le seul médicament biologique à avoir démontré lors d’une étude récente (en complément de bronchodilatateurs et de corticoïdes) une réduction significative (34 %) des exacerbations par rapport au placebo.
De plus, dans le groupe dupilumab, les patients ont bénéficié d’une amélioration rapide et significative de la fonction pulmonaire (+ 160 ml pour le VEMS vs 77 ml dans le groupe placebo).
À retenir
- Les traitements de l’asthme et de la BPCO doivent être individualisés et régulièrement réévalués.
- L’inflammation est une cible prioritaire dans le traitement de l’asthme.
- Les béta-2 agonistes ont une place centrale dans la prise en charge de l’asthme et de la BPCO, les anticholinergiques apportant de plus en plus leurs avantages spécifiques.
- Il existe de récents schémas dans le traitement inhalé à la demande de l’asthme associant un corticoïde et un bêta-2 agoniste de longue durée d’action.
- L’arrivée de plusieurs trithérapies fixes simplifie le traitement des formes sévères d’asthme et de BPCO.
- La classe des biothérapies s’enrichie de nouveaux arrivants multipliant les points d’impacts possibles.
- Tant dans l’asthme que dans la BPCO, les exacerbations représentent un important danger potentiel que les patients doivent apprendre à reconnaître et savoir quoi faire en cas de survenue.
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