L’ONCOPROTÉINE WT1 (Wilms tumor 1) est une protéine nucléaire trouvée dans diverses leucémies (y compris dans les cellules souches leucémiques) et de nombreuses tumeurs solides (dont le cancer de l’ovaire et le mésothéliome), et généralement absente dans les cellules normales. Elle a été désignée récemment par le NIH comme la cible prioritaire des immunothérapies. Plusieurs équipes ont montré qu’un peptide du WT1 (RMF) est amené à la surface des cellules cancéreuses et présenté par la molécule HLA-A0201 au récepteur TCR des lymphocytes T ; ce peptide RMF induit une réponse immune des cellules T CD8 capables de tuer les cellules tumorales WT1+, tant in vitro que dans des essais vaccinaux humains.
Dans la revue Science Translational Medicine, Dao et coll. rapportent avoir développé un anticorps monoclonal humain (ESK1) qui reconnaît spécifiquement le complexe RMF WT1/HLA-A0201. Cet anticorps ESK1 se lie in vitro à des lignées cellulaires de leucémies et de tumeurs solides, ainsi qu’a des cellules leucémiques de patients, mais uniquement lorsqu’elles expriment le peptide du WT1 et l’HLA-A0201. In vitro, l’ESK1 est capable d’entrainer la destruction des cellules leucémiques, par un mécanisme cellulaire cytotoxique dépendant des anticorps.
Deux modèles murins.
Dans deux modèles murins de leucémie aiguë humaine disséminée, la thérapie par anticorps EKS1 (faible dose) montre une puissante activité antitumorale. Aucune toxicité n’est observée chez les souris transgénique exprimant l’HLA-A0201.
« Plus d’un million de patients dans le monde souffrent de tumeur ou de leucémie WT1+, et jusqu’à un tiers d’entre eux pourraient avoir un haplotype HLA-A0201. Par conséquent, un anticorps thérapeutique efficace assurerait un large impact clinique?», soulignent les chercheurs. « Puisque cet anticorps monoclonal est complètement humain, nous projetons d’introduire cet agent anticancéreux dans des essais cliniques chez les patients », confie au Quotidien le Dr David Scheinberg (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York) qui dirigé ces travaux.
« Avant de soumettre une autorisation à la FDA pour évaluer ce traitement chez des patients atteints de leucémie aiguë, il nous faudra mener des études de toxicité supplémentaires chez les animaux et produire l’anticorps en plus grande quantité. Ceci pourrait prendre un an?».
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