Les mots du client
- « Ma femme a fait une crise convulsive brutale.
- Le neurologue a proposé à mon fils d’arrêter progressivement son traitement contre les convulsions.
- Est-il vrai que l’on peut faire de l’épilepsie sans en trouver la cause ?
- Je croyais que l’on devait doser tous les antiépileptiques dans le sang de façon systématique et régulière.
- Le médecin m’a dit que mon médicament contre les convulsions peut donner des réactions au niveau de la peau. Je suis inquiète… »
Rappel physiopathologique
L’épilepsie est la plus répandue des pathologies chroniques du système nerveux central. Son incidence, surtout importante chez l’enfant et chez le vieillard, varie entre 17 et 136/100 000 habitants/an. Ainsi, 0,4 à 0,5 million de personnes sont touchées par la maladie en France. L’épilepsie non contrôlée augmente d’un facteur 2 à 3 le risque de mortalité et elle constitue la première des causes non traumatiques de handicap sévère acquis chez le sujet jeune.
Rupture de l’homéostasie électrique neuronale.
On appelle « épilepsie » toute situation clinique se traduisant par une activité hypersynchrone, paroxystique et excessive de populations neuronales dans les régions corticales et/ou sous-corticales, les noyaux gris centraux ou le thalamus. Fréquemment, cet état s’accompagne de la survenue de « crises » épileptiques dont la récurrence définit la maladie épileptique. Ces crises, résultant d’une rupture de l’équilibre entre les processus inhibiteurs et excitateurs contrôlant l’activité neuronale, se traduisent par des troubles de la conscience et/ou des troubles moteurs.
L’état de mal épileptique (EME) est caractérisé par une crise d’épilepsie persistant suffisamment longtemps ou se répétant à des intervalles suffisamment brefs pour créer une condition fixe et durable : lorsqu’il est convulsif (3 crises successives sans reprise de conscience ou convulsions se prolongeant au-delà de 5 à 10 minutes), il peut mettre en jeu le pronostic fonctionnel et vital - s’il est simplement confusionnel, le risque évolutif est moins péjoratif.
Épilepsie : généralisée ou partielle, idiopathique ou symptomatique.
- L’épilepsie généralisée implique des aires neuronales étendues des deux hémisphères. Elle induit toujours des modifications de la conscience (les « absences ») et peut y associer des phénomènes moteurs : elles sont alors myocloniques, toniques, cloniques, tonicocloniques ou atoniques.
- L’épilepsie focale ou partielle naît dans une zone limitée d’un hémisphère cérébral. Elle peut associer des symptômes cliniques moteurs une altération de la conscience et/ou sensorielle (crises dites alors « complexes »).
- Les épilepsies idiopathiques (primaires, fonctionnelles), indépendantes de toute lésion cérébrale, sont liées à une susceptibilité génétique connue ou supposée et bénéficient d’un bon pronostic.
- Les épilepsies symptomatiques (secondaires, lésionnelles) résultent de lésions cérébrales, d’anomalies métaboliques ou biologiques, évolutives ou non, et peuvent avoir un mode de déclenchement spécifique : peur, jeu vidéo, etc. Les épilepsies cryptogéniques sont tenues pour symptomatiques sans que leur cause soit retrouvée.
Les traitements médicamenteux
Longtemps, le choix d’un traitement anticonvulsivant s’est limité au phénobarbital, à la primidone (métabolisée partiellement en phénobarbital), à la phénytoïne, à la carbamazépine (CBZ) et au valproate. Elles restent toujours prescrites en monothérapie de première intention et peuvent être, si besoin, associées.
Choix d’un antiépileptique.
Le traitement prophylactique de première intention des épilepsies généralisées demeure le valproate de sodium (Dépakine, DépakineChrono, Micropakine), actif sur les absences, les myoclonies, les crises généralisées tonicocloniques. Il a un spectre d’action large et un ratio bénéfice risque favorable, avec peu d’effets indésirables et une absence d’impact significatif sur la cognition. Il ne donne pas lieu à induction enzymatique. La lamotrigine (Lamictal) constitue une alternative. Le recours au phénobarbital (Gardénal) ou à la phénytoïne (Di-Hydan) ne devrait plus, sauf exception, être justifié en première ligne car l’index thérapeutique est moins favorable.
Dans les formes partielles symptomatiques ou cryptogéniques, le traitement de première ligne est constitué par la carbamazépine (Tégrétol), l’oxcarbazépine (Trileptal). La gabapentine (Neurontin), la lamotrigine (Lamictal) ou le valproate (Dépakine) constituent des alternatives fréquentes.
De nouvelles molécules.
Les nombreuses molécules nouvelles, indiquées avant tout chez les patients mal contrôlés par les molécules anciennes ou présentant des intolérances à celles-ci, ou exposés à des risques d’interactions médicamenteuses ou chez les femmes en âge de procréer ou, a fortiori, désireuses de concevoir, bénéficient souvent d’une tolérance améliorée, respectent mieux les fonctions cognitives et exposent peu à des interactions médicamenteuses. Parmi celles-ci, il faut évoquer (de façon non exhaustive et dans leur seul usage chez l’adulte) :
- Felbamate (Taloxa). Le felbamate, un anticonvulsivant de spectre large appartenant à la famille des carbamates, bloque les canaux sodiques, calciques et antagonise les récepteurs NMDA et AMPA. Cet inhibiteur enzymatique augmente les taux plasmatiques de la phénytoïne, de la CBZ et du valproate et subit lui-même les actions métaboliques des autres anticonvulsivants. Les effets indésirables fréquemment rapportés sont des troubles digestifs, une anorexie et des insomnies. Des réactions idiosyncrasiques sont décrites : anémie aplasique parfois mortelle et hépatotoxicité fulminante ont pénalisé le développement de cette molécule. Son administration impose, toutes les deux semaines, une surveillance de la NFS et de la fonction hépatique. Sa prescription est réservée aux spécialistes en neurologie et/ou pédiatrie. Sa délivrance est soumise à des conditions particulières, et son indication limitée au traitement de complément chez les adultes ou chez les enfants de plus de 4 ans souffrant de crises partielles ou généralisées associées au syndrome de Lennox-Gastaut.
- Gabapentine (Neurontin). Apparentée au GABA, la gabapentine est prescrite comme traitement de complément ou en monothérapie dans les crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les adultes et les enfants de plus de 12 ans ; elle l’est en association chez les enfants âgés de plus de 3 ans. Les effets indésirables les plus fréquents se résument à une somnolence, des sensations vertigineuses et une asthénie cédant dans les premières semaines du traitement. Une prise de poids a été rapportée. La gabapentine ne modifie pas les taux sériques des autres anticonvulsivants ni ceux des contraceptifs oraux. Son activité, dose-dépendante, demeure relativement modeste. La gabapentine n’est pas indiquée dans les épilepsies généralisées idiopathiques car elle peut aggraver les absences.
- Lacosamide (Vimpat). Indiqué en association dans le traitement des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire, le lacosamide est un acide-aminé fonctionnalisé inactivant les canaux sodiques voltage-dépendants. Sa tolérance est bonne, et les effets indésirables limités à des vertiges, céphalées, nausées et diplopie transitoires.
- Lamotrigine (Lamictal). Cet anticonvulsivant de spectre large, inhibant les canaux sodiques et calciques, est indiqué en monothérapie ou en association dans les épilepsies généralisées ou partielles, chez l’adulte comme chez l’enfant de plus de 12 ans. Il bénéficie d’une efficacité similaire à celle de la phénytoïne ou de la carbamazépine mais est mieux toléré. Si la survenue en début de traitement de rashs cutanés, susceptibles d’évoluer en syndrome de Stevens-Johnson ou en syndrome de Lyell demeure très rare, elle invite cependant à augmenter la posologie progressivement, par paliers de 8 à 12 semaines. Ce risque cutané est potentialisé par l’association au valproate qui inhibe le métabolisme de la lamotrigine. La lamotrigine n’est ni inhibitrice ni inductrice des enzymes hépatiques : elle n’a pas d’action significative sur le métabolisme des autres anticonvulsivants ou des contraceptifs oraux.
- Lévétiracétam (Keppra). Le lévétiracétam a le même spectre d’indication que la tiagabine et peut induire une somnolence, une asthénie, des céphalées. Des troubles du comportement sont décrits avec une fréquence pouvant excéder 10 %. Cette molécule bénéficie de l’index thérapeutique le plus élevé de tous les antiépileptiques sur modèles animaux et ne donne pas lieu à interactions significatives.
- Oxcarbazépine (Trileptal). Cet analogue de la CBZ indiqué dans le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire, en monothérapie ou en association, à partir de l’âge de 6 ans a été conçu pour associer une efficacité au moins égale à celle de la CBZ à une meilleure tolérance (du fait de l’absence de formation du métabolite toxique de la CBZ, la 10-11-époxyCBZ). Les effets iatrogènes couramment rapportés, dose-dépendants, comprennent des vertiges, une diplopie, de la somnolence, des nausées et de l’ataxie, particulièrement lorsque la dose excède 2 400 mg/jour. La survenue de réactions cutanées est moins fréquente qu’avec la CBZ mais une sensibilité croisée a été montrée chez 30 % des sujets hypersensibles à la CBZ. Le profil de tolérance de cette molécule explique que, contrairement à la CBZ, il n’y ait pas lieu de réaliser un contrôle hématologique et hépatique régulier. À signaler la possibilité de survenue d’une hyponatrémie (notamment chez les patients âgés) rarement symptomatique : elle impose un contrôle de la natrémie à deux semaines, puis tous les mois pendant le premier trimestre de traitement. L’oxcarbazépine n’entraîne pas d’effet inducteur sur son propre métabolisme ou sur les enzymes microsomiaux et elle n’interagit pas avec les autres anticonvulsivants. Elle est contre-indiquée dans les épilepsies idiopathiques.
- Prégabaline (Lyrica). La prégabaline réduit l’excitabilité neuronale en inhibant partiellement l’influx d’ions calcium après fixation au niveau des canaux calciques voltage-dépendants présynaptiques et la libération de différents neurotransmetteurs. Elle est indiquée en association pour le traitement des crises épileptiques partielles avec ou sans généralisation secondaire. Son efficacité est comparable, à la dose de 300 mg/j, à celle d’autres anticonvulsivants. La dose de 600 mg/j expose à une fréquence plus élevée d’effets indésirables (étourdissements, somnolence).
- Tiagabine (Gabitril). Inhibant la recapture neuronale et gliale du GABA, la tiagabine est indiquée en association, chez l’adulte et l’enfant de plus de 12 ans, dans le traitement des épilepsies partielles, y compris secondairement généralisées. Le traitement est bien toléré : sensations vertigineuses, tremblements, difficultés de concentration peuvent être limitées par un fractionnement de la dose sur le nycthémère et une administration en fin de repas. L’influence de la tiagabine sur le métabolisme d’autres médicaments n’est pas significative. L’association tiagabine/antiépileptiques inducteurs enzymatiques (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) réduit sa demi-vie et peut imposer d’en augmenter les doses.
- Topiramate (Épitomax). Le topiramate est un anticonvulsivant à spectre large inhibiteur des canaux sodiques et calciques, stimulant l’activité GABAergique et bloquant les récepteurs du glutamate. En monothérapie ou en association, il bénéficie d’une activité puissante dans les crises généralisées, partielles et secondairement généralisées et est indiqué chez l’enfant à partir de deux ans. Son administration peut induire une ataxie, des difficultés de concentration, une confusion mentale, des vertiges, de l’asthénie, une lithiase rénale (effet inhibiteur de l’anhydrase carbonique), un amaigrissement, un glaucome à angle fermé. Le topiramate n’interagit pas avec les autres antiépileptiques.
- Vigabatrin (Sabril). Cet inhibiteur irréversible de la GABA-transaminase est indiqué, chez l’adulte, en association à un autre traitement antiépileptique, dans les formes partiellement résistantes avec ou sans généralisation secondaire, en deuxième ligne de prescription. Il est contre-indiqué dans les épilepsies idiopathiques comportant des absences typiques ou des myoclonies qu’il semble aggraver. La molécule bénéficie d’une bonne tolérance générale. Toutefois, le vigabatrin peut être à l’origine d’un rétrécissement du champ visuel, observé parfois en quelques semaines mais aussi au terme de plusieurs années d’administration, et concernant entre 30 % et 50 % des patients traités. Ces manifestations, asymptomatiques et irréversibles, imposent un arrêt progressif du traitement et une surveillance ophtalmologique tous les six mois.
- Zonisamide (Zonégran). Le zonisamide bloque les canaux calciques et sodiques voltage-dépendants et a une action agoniste GABAergique, il s’agit d’un antiépileptique de spectre large. Il n’interagit pas avec les autres anticonvulsivants auxquels il est associé. Le zonisamide est indiqué en association dans le traitement de l’épilepsie partielle de l’adulte avec ou sans généralisation secondaire.
Initiation du traitement.
Le traitement d’un syndrome épileptique est instauré face à un diagnostic de certitude ; une prescription prophylactique n’a d’intérêt que si les crises présentent un danger pour le patient. De ce fait, la prescription d’un médicament antiépileptique ne doit pas être systématique face à une première crise : il s’agit alors souvent d’un épisode isolé résultant d’un contexte épileptogène transitoire qu’il faut reconnaître pour le prévenir avec efficacité. Si la première crise traduit l’existence de lésions neuronales potentiellement épileptogènes, il y a lieu de traiter sans attendre.
Le traitement antiépileptique est initié par une monothérapie, choisie selon le profil d’activité de la molécule et selon sa tolérance. Ce choix doit faciliter l’observance et résulter d’un consensus entre le neurologue et le patient, auquel le médecin aura pris soin d’expliquer en détail la pathologie et ses conséquences. Le traitement est instauré à posologie lentement progressive, par paliers variant d’une à trois semaines en général - seule la phénytoïne (Di-Hydan) peut être prescrite d’emblée à la dose d’entretien.
Face à un échec.
Si, dans la majorité des cas, une monothérapie antiépileptique s’avère efficace et bien tolérée, il arrive toutefois qu’elle ne soit pas suffisante ou mal adaptée. Toute adaptation du traitement doit respecter deux impératifs : un contrôle complet ou du moins aussi complet que possible des crises et l’absence d’effets indésirables susceptibles d’altérer la qualité de vie du patient.
L’échec d’une monothérapie de première ligne peut résulter d’une inadaptation posologique : erreur dans la prescription, observance insuffisante. Si besoin, il y a lieu d’augmenter la posologie jusqu’à ce que le patient ressente les premiers effets indésirables dose-dépendants. Si le traitement demeure encore insuffisamment efficace, deux options s’offrent au neurologue : modifier la monothérapie ou prescrire une bithérapie.
- Le changement de monothérapie impose une reconnaissance préalable des épilepsies généralisées idiopathiques avec absences, susceptibles d’être aggravées par l’administration de molécules telles la CBZ, l’oxcarbazépine, la gabapentine, le vigabatrin, la tiagabine ou la phénytoïne. Parmi les quelque 30 % à 40 % de patients non répondeurs au premier traitement, la probabilité de réponse favorable à un autre traitement diminue avec le nombre d’échecs successifs : le taux de réponse après trois échecs tombe à 5 %.
- Le passage à une bithérapie constitue une option retenue après deux ou trois monothérapies demeurées sans efficacité suffisante, en prenant soin d’intégrer les éventuelles interactions médicamenteuses. Une association majore l’iatrogénie neuropsychique et altère parfois de façon importante la vigilance. Une prescription adaptée permet d’obtenir une rémission totale chez environ 75 % des patients.
La persistance des crises après au moins deux années de traitement correctement prescrit (monothérapie séquentielle d’au moins deux antiépileptiques majeurs tels la CBZ ou le valproate, puis d’au moins une association de deux antiépileptiques sur une durée suffisante pour en apprécier l’efficacité) et correctement observé signe une pharmacorésistance de la maladie (20 % à 25 % des patients). Le recours à une trithérapie a peu de chance de se révéler actif en regard d’une résistance à une bithérapie. Face à l’échec, il faut réévaluer la prescription en unité spécialisée : il est possible de retrouver à la base du traitement une erreur de diagnostic, le patient ne souffrant pas d’une épilepsie. Plus souvent, une erreur dans la classification syndromique ayant conduit à des options thérapeutiques inadaptées explique l’inefficacité du traitement, voire l’aggravation de la symptomatologie. Dans cette situation, il faut réviser la stratégie de traitement, voire proposer, si l’indication est posée, l’exérèse des foyers épileptogènes ou une stimulation vagale.
Surveillance du traitement.
Si le critère d’efficacité du traitement reste avant tout le contrôle des crises, quelques modalités de surveillance, parmi d’autres, intéressent le pharmacien :
- Dosages sériques. Le dosage sanguin des antiépileptiques est disponible en routine pour le valproate, la CBZ, la phénytoïne et le phénobarbital. Il permet d’évaluer les taux après l’instauration du traitement et de vérifier l’observance. Lorsque la maladie est équilibrée sans effets secondaires significatifs, il n’y a pas d’intérêt à contrôler ces taux ; lorsque des effets indésirables dose-dépendants, notamment cognitifs, sont rapportés par le patient, le suivi plasmatique permet de mettre en évidence un surdosage éventuel. Ce suivi prend sens au cours de la grossesse, chez le patient insuffisant rénal ou hépatique ou en cas de polythérapie anticonvulsivante.
Surveillance biologique et clinique.
Mis à part pour le felbamate (Taloxa) pour lequel s’impose de réaliser toutes les deux semaines une enzymologie hépatique et un hémogramme, les examens biologiques ont peu d’intérêt dans le suivi du traitement antiépileptique. Il est recommandé de pratiquer de façon périodique un INR et un bilan hépatique pendant les six premiers mois de traitement par le valproate de sodium, avec, en cas de doute, dosage des transaminases, du fibrinogène ou de la bilirubine. Il est, de même, recommandé de pratiquer un hémogramme et d’un bilan hépatique avant l’instauration d’un traitement par carbamazépine, puis une fois par semaine pendant le premier mois de traitement, puis périodiquement par la suite. Une suspicion d’alcoolodépendance doit faire effectuer un bilan adapté (transferrine désialylée, gamma-GT, volume globulaire moyen). Un examen du champ visuel doit être réalisé tous les six mois lors d’un traitement par vigabatrin (Sabril). Une polythérapie anticonvulsivante chez un patient à mobilité réduite peut induire une déminéralisation osseuse imposant un contrôle ostéodensitométrique régulier.
Arrêt du traitement.
On estime à quelque 70 % la proportion des patients bénéficiaires d’un traitement antiépileptique pour lesquels il est possible d’obtenir une rémission prolongée (i.e. au-delà de 5 ans). Chez ces sujets, la question de l’arrêt du traitement reste d’appréciation délicate : les facteurs psychologiques et sociologiques doivent être pris en compte comme les arguments neurologiques La décision repose sur l’appréciation du niveau de risque de récidive et sur celui des bénéfices liés à cet arrêt. La durée de la rémission constatée, préalable à l’éventualité d’un sevrage, est habituellement considérée comme devant être de deux ans au moins, mais le contexte fait nuancer cette position de principe. La crainte souvent exprimée que l’épilepsie devienne plus difficile à contrôler après le sevrage n’est pas étayée. Dans de nombreuses études, les patients ayant récidivé sont à nouveau correctement équilibrés par la reprise de leur traitement.
Les bénéfices d’un sevrage sont importants, chez l’enfant bien sûr (lorsque le cerveau est encore en développement), mais aussi, à tout âge, il supprime les effets indésirables iatrogènes, diminue le risque tératogène chez la femme désireuse d’enfant, supprime la dépendance au traitement (contraintes horaires, vulnérabilité dans les déplacements, etc.), atténue le poids social et psychologique de l’affection, réduit les dépenses de santé, etc. Toutefois, un sevrage trop rapide expose à une récidive plus précoce : il n’est pas conseillé de procéder dans la précipitation. Les recommandations font diminuer de 25 % la posologie tous les trois mois, et il est possible d’opérer plus lentement encore. Un suivi par EEG paraît justifié dans la mesure où l’apparition d’anomalies en cours de sevrage ou l’existence d’anomalies préexistantes au sevrage constituent un facteur de récidive. Le rythme de ce suivi n’est pas codifié. Un an après le sevrage total, il est probable que les sujets n’ayant pas encore récidivé ne récidiveront plus - même s’il existe des exceptions.
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