À grand renfort de publications présentées au congrès annuel de l’Association européenne pour l’étude du diabète (EASD) début octobre, les doubles agonistes des récepteurs GLP-1/GIP et les triples agonistes des récepteurs GLP-1/GIP/glucagon montrent leur potentiel de réduction de la glycémie et du poids corporel. Les effets s'exercent sur les îlots et les tissus périphériques, améliorant ainsi la fonction des cellules bêta et stimulant la dépense énergétique.
Le tirzépatide (Mounjaro) était la star incontestée du congrès cette année. Cet agoniste du GIP et de GLP-1, indiqué dans le diabète de type 2 (DT2) et également dans l'obésité depuis début novembre aux États-Unis (Zepbound), se lie avec une affinité plus élevée au premier qu’au second.
Les études s’y rapportant concernent ainsi les patients diabétiques et non-diabétiques. Des essais de phase 3 ont été menés dans le cadre du programme Surpass pour étudier son efficacité sur le contrôle glycémique et la réduction pondérale, ainsi que sa sécurité et sa tolérance dans le DT2. Le double agoniste a ainsi montré qu’il réduit les taux de glucose plasmatique à jeun et d’HbA1c par rapport au placebo, mais également par rapport aux insulines dégludec et glargine ou au sémaglutide.
La perte de poids induite par le tirzépatide chez des patients atteints de DT2 a conduit à la réalisation d’études d’efficacité dans le traitement de l’obésité, en l’absence de diabète. Dosé à 15 mg par semaine, le médicament réduit le poids jusqu’à 20,9 % après 72 semaines, dans un essai de phase 3 randomisé contre placebo (Surmount-1). Les événements indésirables les plus courants sont les nausées, les vomissements, les diarrhées et la constipation.
Réduction de la masse grasse
Outre une réduction plus accentuée de l'HbA1c et du poids des patients DT2 que celle observée avec le sémaglutide, le tirzépatide présente un plus grand nombre de patients répondeurs dans une analyse de Surpass-2, que ce soit sur la cible d'une HbA1c ≤ 6,5 % ou de la perte de poids.
Dans une méta-analyse dans le DT2, le tirzépatide 15 mg s’est révélé le plus efficace pour réduire l’HbA1c (- 2 %) par rapport au placebo, suivi du tirzépatide 10 mg (- 1,86 %) et du sémaglutide 2 mg (- 1,62 %). Chacune des trois doses de tirzépatide a réduit l’HbA1c davantage que les doses respectives faibles, moyennes et élevées de sémaglutide.
Le programme Surmount, sur le tirzépatide hors DT2, tient la vedette. L’essai de phase 3 Surmount-4 comparait le tirzépatide au placebo pendant 36 semaines à la dose maximale tolérée, chez des adultes dont l’indice de masse corporelle (IMC) était supérieur ou égal à 30, ou à 27 avec comorbidités, mais sans diabète. Les participants, qui pesaient en moyenne 107,3 kg au départ, ont ensuite été suivis dans une phase de maintenance, jusqu’à 88 semaines. « La variation moyenne pondérale pour tous les participants sous traitement actif était de - 20,9 % (poids moyen de 85,2 kg) entre la semaine 0 et 36, commente le Dr Louis Aronne (New York, États-Unis). Ils ont continué à perdre du poids, pour atteindre - 25,8 % (79,1 kg) en moyenne à la semaine 88 par rapport au départ, soit une perte de 28 kg, quand les sujets sous placebo ont perdu 9,5 % de leur poids. »
De nouvelles combinaisons d’incrétines sont à l'étude. Le développement du rétatrutide (en sous-cutané hebdomadaire), ce triple agoniste GIP/GLP-1/glucagon, s’inscrit dans ce sillage. Ce multi-agoniste est testé à la fois dans le DT2 et dans l'obésité sans diabète.