« LA PARTICULARITÉ de ces spécialités réside principalement dans le fait qu’elles sont associées à un dispositif d’inhalation dont les caractéristiques intrinsèques peuvent avoir une incidence directe sur le traitement du patient, ce qui empêche une substitution en cours du traitement, analyse le Dr Philippe Devillier, pneumologue à l’hôpital Foch (Suresnes). C’est en raison de cette particularité qu’aucun groupe générique n’a pu à ce jour être créé. » L’administration par voie inhalée des bronchodilatateurs et des corticoïdes est un élément essentiel de la prise en charge de l’asthme ou de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). De nombreux facteurs déterminent le dépôt pulmonaire de ces médicaments. Parmi eux, on distingue ceux liés aux propriétés pharmaceutiques, notamment la taille des particules émises par le dispositif, ceux dépendant de la technique d’inhalation, notamment le débit inspiratoire et la pause respiratoire en fin d’inspiration, et enfin ceux liés aux voies aériennes (clairance mucociliaire, taille et morphologie des voies aériennes qui varient avec l’âge, le sexe, la nature et la sévérité de la maladie obstructive bronchique). « Dans le cas des sprays à gaz propulseur, la substitution serait possible, mais les sprays antiasthmatiques qui disposent d’un système d’absorption de poudre comportent des mécanismes complexes, difficiles à reproduire », objecte le spécialiste.
L’évaluation du dépôt pulmonaire.
Des différences dans la quantité et la distribution des particules de principes actifs au niveau pulmonaire peuvent avoir des conséquences importantes sur le rapport bénéfice/risque des médicaments inhalés. La taille des particules émises par un dispositif d’inhalation est évaluée selon des techniques et des critères de qualité définis par la Pharmacopée européenne et selon les recommandations de l’Agence européenne du médicament (EMEA). Ces techniques ont pour objectif principal de comparer les caractéristiques d’un dispositif d’inhalation par rapport à un dispositif de référence déjà commercialisé. « La mesure de la fraction respirable et de la distribution de la taille des particules sur impacteurs à multi-étages permet de répondre à des exigences réglementaires, mais pas de prédire le dépôt pulmonaire d’un médicament inhalé, notamment chez des patients souffrant de pathologies obstructives bronchiques, constate le pneumologue. Les impacteurs ne miment pas le poumon, ils sont une modélisation approximative de l’arbre bronchique et les débits pulmonaires avec lesquels on mesure les fractions respirables sont difficilement reproductibles. » L’évaluation du dépôt pulmonaire sur ces impacteurs ne représente qu’une estimation, le plus souvent une surestimation. De plus, celui-ci varie avec l’inhalateur utilisé et selon les débits inspiratoires.
La pharmacocinétique offre aussi des possibilités d’évaluation du dépôt pulmonaire total. Lorsque la pharmacodynamie du médicament entraîne des effets facilement mesurables, comme avec les bronchodilatateurs, il est possible d’étudier la relation entre le dépôt pulmonaire et la réponse fonctionnelle, mais la relation dose-effet n’est pas directement proportionnelle à l’amélioration du dépôt pulmonaire. Jusqu’à quelle limite, cette différence autorise-t-elle la bioéquivalence ? Et les choses se compliquent encore avec certains excipients qui jouent un rôle dans la perception de l’inhalation par le patient (effet froid, goût sucré…). Autre complexité : la prise en compte non seulement du brevet du médicament, mais aussi de celui du système d’inhalation, propriété du fabricant. Toutes ces interrogations devront être levées avant la création du premier groupe de médicament générique inhalé.
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