Si l'on devait s'en tenir à une simple définition, on pourrait dire que les thérapies ciblées sont caractérisées par leur action spécifique au niveau d'anomalies moléculaires impliquées dans la cancérogénèse. Mais à y regarder de plus près, on observe vite à quel point le champ d'action et les mécanismes pharmacologiques mis en oeuvre par les thérapies ciblées sont complexes. Seuls leurs principes essentiels s'appréhendent sans difficulté : l'utilisation des traitements ciblées suppose en effet une bonne connaissance préalable des mécanismes de la cancérogénèse - afin d'identifier les cibles - et permet d'espérer plus d'efficacité avec une moindre toxicité que leurs homologues traditionnels.
Les voies de signalisation impliquées dans la cellule tumorale sont si nombreuses et si intriquées, que le Dr Isabelle Ferry - pharmacien PH à l'Institut Curie-Hôpital René Huguenin, Saint-Cloud - n'hésite pas à les comparer au plan du métro parisien. C'est pourtant bien au sein de cet enchevêtrement d'actions, d'interactions, de contrôles et de rétro-contrôles qu'opèrent les principales classes de chimiothérapies ciblées du cancer.
Quatre types de cibles
Trois types de protéines et une liaison intracellulaire constituent les principales cibles des thérapies ciblées orales. Les facteurs de croissance, sécrétés dans le milieu extracellulaire, mais aussi les récepteurs membranaires chargés de transmettre et d'amplifier les signaux extérieurs reçus par la cellule ou les récepteurs à activité tyrosine kinase sont autant de cibles potentielles. Les stratégies d'action, elles, sont au nombre de trois. « La grande majorité des thérapies ciblées intervient à un ou à plusieurs des étages de la transduction du signal, explique le Dr Ferry. Pour interférer avec ces processus, trois stratégies différentes sont possibles et ont déjà été confirmées dans le traitement de nombreux types de cancers. » Les médicaments visent donc, soit à bloquer les ligands des récepteurs membranaires, soit à bloquer les récepteurs membranaires eux-mêmes, soit encore à empêcher l’activation des récepteurs à activité tyrosine kinase (enzyme impliquée dans la phosphorylation des protéines).
Anticorps monoclonaux et inhibiteurs de la tyrosine kinase
Parmi les nombreux médicaments utilisés en chimiothérapie ciblée des cancers, la classe des inhibiteurs des facteurs de croissance est largement représentée. Deux familles de spécialités la composent : celle des anticorps monoclonaux administrés par voie injectable (cetuximab, panitumumab, pertuzumab…), et celle des inhibiteurs de la tyrosine kinase, destinés, eux, à la voie orale. À savoir, les inhibiteurs des tyrosines kinases associées au récepteur du VEGF entraînent le blocage des voies de la transduction intracellulaire à partir du EGFR-1/flt-1 et du VEGFR- 2/KDR/flk1 qui inhibe les plus puissants facteurs angiogéniques connus, à ce jour.
Pour le reste, le nombre des voies d'action étant élevé, nous vous invitons à vous référer aux RCP des spécialités.