Chez des sujets génétiquement prédisposés

Alzheimer, des signes vingt ans plus tôt

Publié le 12/11/2012

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Existe-t-il des marqueurs précoces de la maladie d’Alzheimer (MA) ? Deux études publiées simultanément par la même équipe dans « The Lancet Neurology » apportent des réponses sur une population sélectionnée parce que génétiquement prédisposée à cette démence. L’une montre qu’il existe des modifications cérébrales structurelles et fonctionnelles contemporainesd’un excès de production du peptide amyloïde dans le plasma et le LCR, près de vingt ans avant les premiers signes cliniques de la maladie. L’autre identifie et localise en IRM une accumulation précoce de fibrilles amyloïdes, vers l’âge de 28 ans, de 6 à 11 ans avant les symptômes attendus. Ces résultats ouvrent des pistes de prévention.

De nouvelles pistes pour la prévention
Crédit photo : S TOUBON

POUR SAVOIR quelles sont les premières modifications observables chez des sujets prédisposés à la MA, Éric M. Reiman et coll. (Banner Alzheimer’s Institute, Arizona, États-Unis) se sont intéressés à une population sélectionnée, recrutée au sein du registre Alzheimer de l’université Antioquia, à Medellín, en Colombie, qui inclut 1 500 patients dont 30 % sont porteurs d’une mutation responsable d’une forme autosomique dominante de la MA. Ces formes autosomiques dominantes conduisent à un début précoce de la maladie, avant 65?ans, en moyenne vers 44 ans pour le déclin cognitif modéré (dit MCI, pour Mild Cognitive Impairment) et 49?ans pour la démence.

Quarante-quatre patients âgés de 18 à 26 ans dont 20 porteurs de la mutation E280A-PSEN1 (PSEN = préséniline) ont été retenus pour l’étude. À l’inclusion, les deux groupes avaient des résultats similaires aux tests neuropsychologiques, et aux évaluations de démence. Le protocole d’étude combinait imagerie structurelle et fonctionnelle par IRM et un dosage plasmatique et céphalo-rachidien (LCR) du peptide amyloïde bêta.

Chez les porteurs de la mutation, les concentrations plasmatique et cérébrospinale de peptide bêta amyloïde 42 ou AB 1-42 étaient significativement plus élevées, (respectivement p = 0,01 et p = 0,008). En revanche, les concentrations plasmatiques de AB1-40 (donc non spécifique de la MA) étaient similaires entre porteurs et non-porteurs de la mutation.

Comparativement aux non porteurs de la mutation, les personnes génétiquement prédisposées à la MA présentaient une activation supérieure des zones hippocampiques et parahippocampiques (p = 0,001 et p› 0,014 respectivement) et une désactivation moindre dans les régions cingulate postérieure et précuneus, et moins de substance grise dans les régions pariétales (p ‹ 0,002 pour toutes les régions pariétales analysées).

Ces résultats apportent la preuve que, près de vingt ans avant le début moyen du MCI (vers 44 ans) et de la démence (49 ans), des modifications cérébrales visibles structurellement, fonctionnellement et ayant une traduction plasmatique interviennent chez les sujets jeunes porteurs de mutations autosomiques dominantes de la MA, ces mouvements se situant très en amont de la constitution des plaques amyloïdes.

Accumulation de fibrilles amyloïdes.

Dans une deuxième étude, le même collectif de médecins a comparé 11 patients symptomatiques, 19 patients présymptomatiques porteurs de mutation prédisposante et 20 sujets asymptomatiques non porteurs de mutation, grâce à une technique d’imagerie spécifique, un PET-scan utilisant le florbetapir, agent de contraste, pour le diagnostic de la MA.

L’absorption du florbetapir a été observée chez tous les sujets symptomatiques et chez tous les asymptomatiques porteurs d’une mutation (et supérieure pour les mutations asymptomatiques par rapport aux non-mutations). Surtout, les auteurs observent que les fibrilles amyloïdes commencent à s’accumuler en moyenne vers l’âge de 28 ans chez les sujets porteurs de la mutation, soit 16 ans avant le déclin cognitif moyen et 21 avant les premiers symptômes de la démence. L’absorption du florbetapir croît rapidement au cours des 9,4 années suivantes et reste en plateau vers 37,6?ans. L’absorption était observée dans les régions cingulate antérieure et postérieure, précunéale, pariétotemporale dans la substance grise frontale et dans la ganglia basale.

Ces deux études soulèvent encore bien des questions : de combien de temps les anomalies cérébrales fonctionnelles et structurelles précèdent-elles la constitution fibrillaire des plaques ? Ces modifications sont-elles neurodégénératives ou liées au développement ? Pourront-elles être observées dans d’autres formes génétiques et non génétiques de la maladie d’Alzheimer ?

Dans tous les cas, ces contributions vont dans le sens d’un traitement « anti-amyloïde » aux stades précliniques de la maladie.