En 2012, les essais thérapeutiques ont déçu. Deux anticorps monoclonaux, ciblant les dépôts de peptide bêta-amyloïde, parvenaient certes à ralentir la progression des lésions, voire à les réduire, mais n’amélioraient guère l’état clinique des patients.
Deux hypothèses étaient alors possibles : soit le lien entre plaques bêta amyloïdes et maladie d’Alzheimer n’était pas aussi évident que prévu, soit les patients recrutés dans les études étaient à un stade trop avancé de démence pour que les traitements puissent avoir un effet. Différentes équipes se sont donc penchées sur la possibilité de tester des traitements sur des patients en phase prodromale. Une décision dont l’application est bien plus complexe qu’il n’y parait.
Problèmes d’éthique.
Pour le Pr Bruno Dubois, directeur de l’institut de la Mémoire et de la Maladie d’Alzheimer il convient d’être prudent. « Il y a une idée dans l’air : traiter les patients porteurs de lésions mais qui ne sont pas malades. Nous disons : "attention !" car on ne sait pas comment ils vont évoluer. A-t-on le droit de traiter les patients pour une maladie qu’ils n’auront peut-être jamais ? Et s’ils doivent évoluer, quand vont-ils le faire ? Dans 6 mois ? 10 ans ? 20 ans ? ». Pour le Pr Dubois neurologue de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, on ne dispose tout simplement pas des moyens pour évaluer correctement des molécules prescrites lors de la phase prodromale.
AV45 : un radio marqueur.
Un des outils nécessaire pourrait être le radio marqueur 18-F-AV45, mis au point au sein du centre d’études et de recherches sur les radiopharmaceutiques (CERRP) de Tours, et capable de se fixer sur les plaques bêta amyloïdes. « Les dépôts de plaques amyloïdes peuvent se faire avant les symptômes de la mémoire », explique le Pr Vincent Camus, psychiatre au CHRU Bretonneau de Tours qui participe aux essais thérapeutiques menés à l’aide de l’AV45. « Mais il y a des réserves éthiques et médicoéconomiques quant à l’utilisation de tels marqueurs tant que l’on ne dispose pas de traitement. C’est la question de l’intérêt d’un diagnostic pré clinique de la maladie, qui est posée », explique-t-il, tout en rappelant que la Commission de la transparence de la HAS avait donné un avis défavorable sur l’utilisation en clinique et en routine de l’AV45 dans la démarche diagnostique de la maladie d’Alzheimer.
Prédire l’évolution
L’AV45 est cependant déjà utilisé dans le cadre d’études comme l’essai INSIGHT, actuellement en cours de recrutement au sein de l’institut hospitalo-universitaire Alzheimer institut du cerveau et de la moelle épinière (IHU-A-ICM) de Paris. Son but est de fournir un algorythme pour prédire le développement de la maladie. Un tel algorythme rendrait non seulement pertinent un diagnostic pré clinique, mais aiderait les essais à venir. Dirigée par le Pr Bruno Dubois, INSIGHT comprendra environ 400 sujets normaux âgés ayant une plainte mnésique isolée, des tests de mémoires normaux, ainsi qu’un Mini Mental Score (MMS) et un score de démence clinique (CDR) normaux. Suite à un premier TEP scan, les patients seront répartis entre un groupe positif pour la présence de bêta amyloïdes et un groupe négatif. Les patients subiront ensuite une série d’examens : un PET amyloïde tous les deux ans, une évaluation du métabolisme cérébral (PET-FDG) au début et à la fin du suivi ainsi qu’un IRM annuel. En prime, ils devront se soumettre à une série de tests d’évaluation des performances de mémoire. Parallèlement à cela, les facteurs génétiques, des marqueurs biologiques (TOM 40, APO E4), l’âge ou encore les prescriptions médicales seront pris en compte pour intégrer l’algorythme. « Les futurs médicaments pourront être testés sur des patients asymptomatiques si cet algorythme permet de désigner ceux qui vont évoluer et basculer dans la maladie », espère le Pr Dubois. Depuis un an, les chercheurs ont recruté 251 personnes, dont 46 patients positifs pour les plaques bêta-amyloïdes. Le recrutement sera complet quand ce sont 90 patients positifs qui auront été inclus.Damien Coulomb
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