Avec environ 4 500 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France, la leucémie lymphoïde chronique (LLC) représente 12 % du total des hémopathies ; avec un âge médian de 72 ans.
« Un point important réside dans l’hétérogénéité de cette pathologie », souligne le Pr Véronique Leblond (Chef du service d’hématologie clinique, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris). « En effet, alors que la majorité des patients est asymptomatique au moment du diagnostic (pas d’adénopathie, ni de splénomégalie…), près d’un tiers n’aura jamais besoin de traitement (avec une espérance de vie identique à celle de la population générale), un second tiers nécessitera un traitement après un certain délai et un dernier tiers un traitement d’emblée. »
Une affaire de clés
Le traitement de la LLC s’est longtemps limité à une chimiothérapie plus ou moins efficace, enrichi par la suite par l'arrivée des anticorps monoclonaux.
D’un point de vue moléculaire, la LLC peut être associée à une délétion 17p (17p-) ou à une mutation du gène suppresseur de tumeur P53. Dans ces deux cas, la cellule tumorale parvient à réparer son ADN et donc à survivre à la chimiothérapie. « Ce type de patients avaient auparavant une espérance de vie de seulement 1 an », indique le Pr Loïc Ysebaert (Institut Universitaire du Cancer de Toulouse, Oncopole).
Le développement du vénétoclax, chef de file d'une nouvelle classe de cytotoxiques actifs par voie orale induisant l’apoptose des cellules tumorales (lymphocytes) via la libération dans le cytoplasme de molécules toxiques par les mitochondries, repose sur la découverte d’un chercheur australien à la fin des années quatre-vingt-dix. On savait déjà qu’il existe deux types de « portes » (pores) dans la membrane mitochondriale : certaines empêchant les « poisons » de sortir et d’autres le permettant, déclenchant alors les mécanismes irréversibles de l’apoptose, ainsi qu'un équilibre très fin entre les protéines anti-apoptotiques (BCL-2, BCL-XL, MCL-1) et pro-apoptotiques (BAX, BAK, BIM, BID). Ce chercheur a montré que dans la LLC, toutes les « clés » disponibles sont allouées aux portes qui « ferment », parmi lesquelles BCL-2.
Le vénétoclax prend la place des « clés » dans la poche active de BCL-2, libérant ainsi les dites « clés », qui vont alors pouvoir se fixer sur les portes qui ouvrent les pores, et induire l’apoptose.
Il ressort des essais cliniques menés avec le vénétoclax chez des patients 17p-/mutés TP53 que la durée médiane de réponse s’élève à 28 mois (au-delà de laquelle il est envisageable d’administrer un autre type de médicament), avec 20 % de réponses complètes, à comparer à une espérance de vie de l’ordre de 1 an dans les protocoles chimiothérapiques.
Éviter la chimiothérapie
« Ce médicament, qui s’ajoute aux autres avancées très récentes représentées par les inhibiteurs de tyrosine kinase, comme l’ibrutinib, va peut-être complètement changer notre façon de traiter cette maladie, notamment en évitant la chimiothérapie », souligne le Pr Ysebaert.
Et l’aventure est sans doute loin d’être finie quand on sait que Venclyxto est actuellement testé dans d’autres indications, comme la leucémie aiguë myéloblastique en rechute, avec 60 % de réponses en association avec un agent déméthylant.
D’après une conférence de presse organisée par AbbVie
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