Les principaux médicaments
Époétine (Aranesp, Eporatio, Eprex, NeoRecormon), étanercept-Enbrel, adalimumab-Humira, infliximab-Rémicade, trastuzumab-Herceptin, bévacizumab-Avastin, interféron bêta-1a-Avonex et Rebif, bêta-1b- Betaferon et Extavia, peginterféron alfa-2a-Pégasys, peginterféron alfa-2b-Viraféronpeg, ranibizumab- Lucentis, ustékinumab-Stelara, méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta-Mircera, omalizumab-Xolair.
Mécanismes d’action
Ils sont extrêmement divers. Les facteurs de croissance hématopoïétiques stimulent la différenciation, la prolifération et la maturation des lignées concernées.
Les anti-TNF alpha s’opposent à l’activité pro-inflammatoire du TNF alpha, par deux mécanismes : soit en bloquant son récepteur (adalimumab, infliximab), soit en le captant en jouant le rôle d’un récepteur soluble (étanercept).
Le natalizumab, un inhibiteur de certaines intégrines, des molécules d’adhésion, exprimées notamment à la surface des lymphocytes, bloque le passage des lymphocytes activés à travers la barrière hématoencéphalique.
Les antiangiogéniques s’opposent à la néoangiogénèse en inhibant les récepteurs de certaines protéines jouant un rôle clef dans la prolifération des néovaisseaux, comme le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).
Le trastuzumab est un anticorps monoclonal reconnaissant spécifiquement le récepteur du facteur de croissance épidermique (HER2), dont la surexpression (de mauvais pronostic) s’observe dans 20 à 30 % des cancers du sein.
Le rituximab est un anticorps monoclonal anti-CD20, un récepteur lymphocytaire, exprimé, notamment, dans 95 % des lymphomes non hodgkiniens.
Le ranibizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF-A (facteur de croissance de l’endothélium vasculaire de type A), qui induit une prolifération des cellules endothéliales, une néovascularisation et une augmentation de la perméabilité vasculaire.
L’ustékinumab est un anticorps monoclonal inhibiteur des interleukines IL-12 et IL-23, tandis que le tocilizumab bloque les récepteurs de l’interleukine 6.
L’omalizumab neutralise les IgE.
Les interférons sont utilisés pour leurs propriétés antivirales, immunomodulatrices et antiprolifératives.
Dans quelles situations cliniques ?
Une même substance peut avoir plusieurs indications. C’est notamment le cas des anti-TNF alpha, dont la puissante activité anti-inflammatoire peut être mise à profit dans des pathologies très différentes à composante inflammatoire.
Citons les stimulants de l’érythropoïèse, (époétine), les facteurs de croissance granulocytaires (lénograstim) ou thrombocytaires (romiplostim), qui trouvent leurs applications dans l’anémie (insuffisance rénale chronique, chimiothérapie anticancéreuse), la neutropénie (chimiothérapie anticancéreuse) ou la thrombopénie, les anticorps monoclonaux humanisés utilisés en cancérologie, notamment dans les cancers du sein, colorectaux et bronchopulmonaires, ainsi que dans les lymphomes non hodgkiniens (bevacizumab, cetuximab, rituximab, trastuzumab), dans les rhumatismes inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante), le psoriasis (en plaques et rhumatisme psoriasique), les maladies intestinales inflammatoires chroniques (maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), la sclérose en plaques (natalizumab), la dégénérescence maculaire liée à l’âge dans sa forme « humide » dite néovasculaire (ranibizumab), l’asthme (omalizumab), les interférons utilisés dans les formes rémittentes de la sclérose en plaques ou dans les hépatites chroniques B ou C.
Posologies recommandées chez l’adulte et plans de prise
Certains produits, administrés en perfusion intraveineuse, sont actuellement réservés à l’usage hospitalier.
Anti-TNF alpha.
- Adalimumab : 40 mg toutes les 2 semaines par voie sous-cutanée.
- Étanercept : polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante et rhumatisme psoriasique : 25 mg 2 fois par semaine ou 50 mg 1 fois par semaine, par voie sous-cutanée. Psoriasis en plaques : 25 à 50 mg 2 fois par semaine.
- Infliximab : ce produit s’administre en perfusion intraveineuse. Polyarthrite rhumatoïde : 3 mg/kg aux semaines 0, 2 et 6, puis ensuite toutes les 8 semaines. Rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante et maladie de Crohn : 5 mg/kg, avec la même séquence d’administration.
Interférons.
- Interféron bêta-1a : dans la sclérose en plaques, 30 microgrammes par semaine en intramusculaire
- Interféron bêta-1b : dans la sclérose en plaques, posologie initiale de 62,5 microgrammes, en sous-cutané, tous les deux jours, puis augmentation progressive des doses jusqu’à 250 microgrammes tous les deux jours.
- Peginterféron alfa-2a : par voie sous-cutanée (abdomen ou cuisse), dans l’hépatite chronique B, la posologie est conseillée est de 180 microgrammes par semaine pendant 48 semaines ; posologie identique dans l’hépatite chronique C, pendant 24 ou 48 semaines selon le génotype.
Stimulants de l’hématopoïèse.
Érythrocytes :
- Darbepoétine alfa : dose initiale de 0,45 ou 0,75 microgramme/kg en sous-cutanée ou intraveineuse 1 fois par semaine ou toutes les 2 semaines. Comme pour tous les produits de ce type, la dose (modifiée par paliers) et le rythme des injections doivent être adaptées à la vitesse d’évolution du taux d’hémoglobine et au taux total d’hémoglobine cible (en général 10 à 12 g/dl).
- Époétine alfa : dose initiale de 50 UI/kg, 3 fois par semaine, par voie sous-cutanée ou intraveineuse, puis réduction de la dose en fonction du résultat obtenu.
- Méthoxy polyéthylène glycol-époétine bêta : en sous-cutanée ou intraveineuse, dose initiale de 0,6 microgramme/kg toutes les 2 semaines, puis adaptation de la dose en fonction des résultats. Possibilité d’administrer une double dose tous les mois quand l’objectif a été atteint.
Leucocytes neutrophiles :
- Lénograstime : 1 injection sous-cutanée de 150 microgrammes/m²/j, sous surveillance du taux de neutrophiles (durée maximum du traitement : 28 jours).
- Pegfilgrastim : 6 mg par vous sous-cutanée, à chaque cycle de chimiothérapie, environ 24 heures après la fin de celui-ci.
Plaquettes :
- Romipliostim : posologie initiale de 1 microgramme/kg/semaine par voie sous-cutanée, avec un maximum de 10 microgrammes/kg/semaine. L’objectif est d’atteindre un taux stable de plaquettes (supérieure à 50 x 10 puissance 9/l) pendant au moins 4 semaines.
Anticorps monoclonaux utilisés en cancérologie.
- Bevacizumab : 5 ou 10 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines ou 7,5 à 15 mg/kg toutes les 3 semaines.
- Cetuximab : en perfusion intraveineuse, dose initiale de 400 mg/m², puis 250 mg/m² chaque semaine.
- Rituximab : 1 perfusion intraveineuse hebdomadaire de 375 mg/m², pendant 4 semaines ou plus. Dans la polyarthrite rhumatoïde, la posologie est de deux perfusions de 1 000 mg chacune à 2 semaines d’intervalle.
- Trastuzumab : en perfusion intraveineuse, dose initiale de 4 mg/kg, puis 2 mg/kg chaque semaine. Une surveillance étroite de la fonction cardiaque est recommandée.
Anticorps monoclonaux inhibiteurs des interleukines 12 et 23.
- Ustékinumab : jusqu’à 100 kg, 1 injection sous-cutanée initiale de 45 mg, puis 45 mg 4 semaines après, puis 45 mg tous les 3 mois. Au-dessus d’un poids de 100 kg, la posologie doit être portée à 90 mg au lieu de 45.
Anticorps monoclonaux utilisés dans la DMLA.
- Ranibizumab : La dose recommandée est de 0,5 mg par injection intravitréenne, soit 0,05 ml.
Le traitement commence par une phase d’induction constituée par 1 injection par mois pendant 3 mois consécutifs, suivie d’une phase de maintien au cours de laquelle l’acuité visuelle des patients doit être contrôlée une fois par mois. 3 jours avant et 3 jours après l’injection, le patient doit s’autoadministrer un collyre antibactérien 4 fois par jour, afin de minimiser le risque d’infection oculaire.
Anticorps monoclonaux utilisés dans la sclérose en plaques.
- Natalizumab : perfusion intraveineuse de 300 mg, une fois par mois.
Anticorps monoclonaux utilisés dans l’asthme.
- Omalizumab : 75 à 375 mg par voie sous-cutanée, en fonction du poids et du taux initial d’IgE, toutes les 2 ou 4 semaines.
Quelques cas particuliers
Grossesse et allaitement.
Les anticorps IgG étant considérés comme pouvant franchir la barrière placentaire, leur emploi est contre-indiqué au cours de la grossesse, notamment les antiangiogéniques qui sont susceptibles d’inhiber l’angiogénèse fœtale. Il en est de même de l’allaitement (attention, la demi-vie de ces produits peut être très longue).
Les anti-TNF alpha sont déconseillés au cours de la grossesse et lors de l’allaitement (ainsi qu’un certain temps après la fin du traitement, compte tenu de la demi-vie du produit utilisé).
Les interférons sont contre-indiqués durant la grossesse et l’allaitement.
Par prudence, les stimulants des lignées sanguines sont déconseillés durant la grossesse et l’allaitement.
Insuffisance rénale ou hépatique.
En général, la posologie de ces produits ne nécessite pas d’adaptation en fonction d’altérations rénales ou hépatiques.
Vigilance requise
Contre-indications absolues, en dehors de la grossesse et de l’allaitement.
Les anti-TNF alpha ne doivent jamais être utilisés chez un patient présentant une infection évolutive, même localisée. La survenue de celle-ci au cours d’un traitement par un anti-TNF alpha impose l’arrêt immédiat de ce dernier jusqu’à guérison de l’infection.
Les interférons ne doivent pas être utilisés en cas de dépression sévère et/ou d’idées suicidaires. La prudence s’impose chez les patients ayant présenté antérieurement de tels troubles ou en cas d’épilepsie.
Effets indésirables.
De nombreux anticorps monoclonaux exposent à des réactions au point d’injection, le plus souvent transitoires ; parfois aussi générale. Une prémédication par antihistaminique et corticoïde peut être indiquée.
Anti-TNF alpha : le risque d’infections sévères doit toujours être présent à l’esprit lors de leur emploi. Ne pas débuter un traitement en cas d’infection préexistante (même banale comme une infection dentaire, une sinusite chronique ou une infection urinaire) et interrompre le traitement en cas de survenue d’une infection intercurrente, quelle qu’en soit sa nature. Le dépistage préalable d’une éventuelle tuberculose latente est indispensable. Ne pas pratiquer de vaccinations avec des vaccins vivants durant un traitement par anti-TNF alpha.
En revanche, le risque carcinologique a probablement été surestimé. En effet, les registres internationaux ne montrent pas de liens entre les anti-TNF alpha et une augmentation des cancers solides, sauf pour le carcinome cutané non mélanique qui impose une surveillance dermatologique régulière. Quant aux lymphomes, dont le risque est multiplié par 2 dans la polyarthrite rhumatoïde (lié à l’activité de la maladie), il n’a pas été mis en évidence de surrisque en rapport avec la durée d’exposition à un traitement par anti-TNF alpha.
Interférons : les effets indésirables sont dose-dépendants. Ils provoquent très souvent un syndrome pseudo-grippal, avec fièvre, frissons, myalgies, céphalées et nausées, dont l’intensité tend à diminuer avec la poursuite du traitement. Il peut être prévenu par la prise d’un antalgique antipyrétique (le plus souvent du paracétamol) avant chaque injection et dans les 24 heures qui suivent. L’administration d’interféron doit être suspendue en cas d’hépatite médicamenteuse ou de troubles graves de nature cardiovasculaire, psychiatrique, allergique ou oculaire.
Ranibizumab : les effets indésirables les plus fréquents peuvent être locaux ou généraux (douleur oculaire, hémorragie conjonctivale ou rétinienne, inflammation intraoculaire, décollement du vitré, céphalées, nausées, hypertension artérielle).
Le cétuximab entraîne souvent une hypomagnésémie, pouvant être sévère.
Les antiangiogéniques exposent surtout à un risque d’hypertension artérielle, d’asthénie, de diarrhées et de douleurs abdominales.
Interactions médicamenteuses.
Les biothérapies n’exposent pas en général à un risque d’interactions.
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