Les mots du client
« La méningite ? C’est ma hantise dès que la fièvre monte.
C’est arrivé brutalement, j’ai filé aux urgences.
Toute la famille a dû prendre des antibiotiques et se faire vacciner.
Dans mon pays, en Afrique, dès que la saison sèche s’installe, le nombre de cas explose. »
Rappels physiopathologiques
Virale ou bactérienne ?
L’origine des méningites est majoritairement virale (70 à 80 %). Souvent estivales, touchant principalement les enfants, elles présentent un caractère bénin (en l’absence d’immunodépression). Elles guérissent généralement spontanément, sans séquelles, en une à deux semaines.
Par opposition, les méningites d’origine bactérienne, moins fréquentes (20 à 25 % des cas), apparaissent plutôt en hiver, peuvent affecter des très jeunes enfants, des adolescents/adultes jeunes ainsi que des personnes plus âgées. Elles sont potentiellement graves : la septicémie qui précède la méningite peut – être mortelle et l’atteinte méningée peut laisser des séquelles neurologiques. Trois bactéries sont responsables de méningites aiguës : Streptococcus pneumoniae (le pneumocoque), Haemophilus influenzae de type b et Neisseria meningitidis (le méningocoque). Isolée pour la première fois en 1887, cet agent pathogène est une bactérie sphérique dont 12 sérogroupes ont été identifiés à ce jour. A, B, C sont les plus importants. Avec Y et W135, ils sont à l’origine de 99 % des cas d’infection invasive.
Il existe des méningites d’origine fongiques, moins fréquentes dont la sévérité se révèle chez des personnes immunodéprimées (sida) ou des nouveau-nés.
Endémique et épidémique.
Les infections méningococciques sont endémiques dans le monde avec 500 000 cas par an (source OMS). Dans les pays industrialisés, l’incidence annuelle est de 1 à 5 cas pour 100 000 habitants, avec une recrudescence en hiver et au printemps. Les méningocoques sont les seules espèces bactériennes capables de provoquer des épidémies de méningites.
Le sérogroupe A sévit surtout en Afrique subsaharienne et aussi en Asie. Pendant la saison sèche, l’Harmattan, vent dominant, engendre la toux qui favorise la transmission bactérienne. Des épidémies affectent des centaines de milliers de personnes décrivant la « ceinture africaine de la méningite » de l’Éthiopie au Sénégal.
Le sérogroupe B prédomine en Europe et Amérique en y provoquant des cas sporadiques.
Le sérogroupe C se retrouve en Amérique, Europe et aussi en Asie.
Le sérogroupe Y est présent aux États-Unis, mais en France, il s’observe principalement chez des sujets immunodéficients : personnes âgées, patients sous immunosuppresseurs, déficitaires en complément. Après l’expansion mondiale d’un clone du sérogroupe W135 associé au retour des pèlerins de La Mecque en 2000, la fréquence de ce clone a diminué depuis 2004 et des clones locaux du sérogroupe W135 persistent à faible fréquence.
Les sérogroupes W135 et X sont également identifiés dans des pays de la ceinture africaine (Niger, Ghana, Togo, nord Cameroun) et en dehors (W135 en Afrique du Sud).
En France métropolitaine, B et C sont les sérogroupes majoritairement identifiés, avec, selon des chiffres de 2007, B (65 %) qui prévaut sur C (24 %). Les autres sérogroupes sont très faiblement présents : Y (5 %), W135 (4 %) et A, rarissime relevant de l’importation de cas.
Symbiote ou invasive.
Neisseria meningitidis est une bactérie fréquente, ubiquitaire qui vit de façon symbiote dans le rhinopharynx de son hôte exclusif, l’être humain avec une transmission interhumaine par gouttes de salive échangées entre deux êtres humains positionnés à moins d’1 m. Ainsi décrit-on un portage asymptomatique dans le rhinopharynx de 10 % de la population générale. Comment expliquer alors que 6 millions de français soient porteurs du méningocoque et que « seulement » 600 à 800 cas soient déclarés par an en France ?
L’explication se trouve dans l’analyse génétique des souches incriminées. Les souches bactériennes de portage diffèrent génotypiquement et phénotypiquement des souches génératrices de septicémie et de méningites. C’est l’acquisition par un sujet naïf d’une souche invasive (virulente) qui est à l’origine de la maladie. Il faut dire que le méningocoque est une espèce bactérienne, loin d’être stable ! Des échanges génétiques horizontaux avec des souches voisines génèrent continuellement des nouveaux variants. Ainsi, en même temps que la transmission d’homme à homme est vitale pour les méningocoques, elle favorise de fréquentes transformations et recombinaisons génétiques.
Septicémique et méningitique.
Le méningocoque invasif traverse le rhinopharynx, envahit et infecte le sang, premier site stérile. C’est pour cela qu’il faudrait préférer le terme d’infections méningococciques invasives. L’incidence (nombre de cas par 100 000 et par an) de ces infections est variable selon l’âge mais elle est la plus élevée chez les enfants de moins de 1 an.
La phase sanguine peut s’accompagner d’un purpura cutané, tâches hémorragiques sous la peau (qui ne s’effacent pas par la vitropression). À la bactériémie succède la septicémie. À ce stade, on assiste à une explosion des cytokines et une élévation sans précédent des concentrations d’endotoxines, produits de la lyse bactérienne. Lorsque le purpura s’étend, le taux de mortalité s’élève à 30 %. Le choc septique est redouté. Provoquant des coagulations intravasculaires, il engage le pronostic vital. Ainsi, malgré l’antibiothérapie, le purpura fulminans peut être létal où la maladie infectieuse a fait place à une inflammation incontrôlable sous-tendue par l’explosion de la cascade inflammatoire.
Dans un deuxième temps, les bactéries, grâce à leur propriété d’adhérer aux cellules endothéliales des vaisseaux, vont traverser la Barrière Hémato Méningée (BHM) et atteindre le second milieu stérile, le liquide céphalorachidien (LCR). Le méningocoque atteint les méninges, enveloppe à trois feuillets qui entoure la moelle épinière et l’encéphale. L’enveloppe la plus externe, côté os, se trouve la dure-mère, épaisse et fibreuse. La pie-mère, est une enveloppe fine qui adhère au tissu nerveux. Entre ces deux enveloppes, se trouve l’arachnoïde, séparée de la pie-mère par l’espace sous-arachnoïdien où circule le LCR. Le méningocoque investit l’espace sous arachnoïdien sans affecter l’encéphale. On décrit la méningite cérébrospinale mais pas de méningo-encéphalite. La surdité est parmi les complications neurologiques de la méningite cérébrospinale, la plus à craindre.
Les questions à l’officine
Faisant suite à l’épidémie de grippe A H1N1, les autorités de santés craignent une recrudescence des méningites et recommandent la vaccination antiméningococcique. Ces deux maladies sont-elles à ce point liées ?
Le croisement des données épidémiologiques émanant du centre national de référence des méningites et du réseau sentinelle de la grippe entre 2000 et 2008 a mis en lumière une association spatiotemporelle entre Virus Influenza et Neisseria meningitidis. Les pics épidémiques de grippe sont suivis avec un décalage de quelques jours d’une augmentation de l’incidence des infections invasives à méningocoques. La fragilisation du système de défense immunitaire par le virus grippal explique la facilitation de l’expression de la maladie bactérienne. Mais pas seulement. Les équipes de l’Institut Pasteur ont mis en évidence un mécanisme lié à l’adhésion des bactéries aux cellules épithéliales (comme les cellules de la muqueuse rhinopharyngienne infectées par le virus). Les capsules des méningocoques de sérogroupe B et C sont composées de polymères d’acide sialique qui peuvent être substrats de la neuraminidase virale. De cette interaction directe entre bactérie et virus découle une adhésion facilitée du méningocoque à l’épithélium respiratoire, première étape de sa pénétration dans l’organisme. Ainsi, la grippe fait le lit de la méningite.
Chez le médecin
Les infections invasives à méningocoques, infections graves à début brutal constituent des urgences médicales. L’observation des signes cliniques est donc particulièrement importante. Ceux décrits ci-après ne sont pas tous présents à coup sûr. Mais une observation éveillant le moindre doute doit orienter le plus rapidement possible vers un médecin.
En France, les infections invasives à méningocoques surviennent sous forme de cas sporadique. Elles sont à déclaration obligatoire auprès de la DDASS. Les souches sont adressées au Centre National de Référence des méningocoques de l’Institut Pasteur, à Paris en vue d’identifier les sérogroupes et pour un typage complet (phénotype et génotype). Les données de cette surveillance épidémiologique sont investies dans le développement des vaccins et la mise au point des stratégies vaccinales.
Au stade de la forme septicémique, la méningite n’est pas encore observée. Les signes cliniques associent une température très élevée (40 °C) un état général altéré avec cyanose, un purpura extensif, des arthralgies. Le purpura fulminans, comme son nom l’indique, évolue extrêmement rapidement vers un état de choc et parfois un décès rapide.
La forme méningitique est observée le plus souvent chez l’enfant aux alentours de 5 ans, l’adolescent, l’adulte jeune. Céphalées, vomissements, raideur méningée (signe de Kernig) composent le trépied méningitique. Il peut être associé à de la fièvre, une photophobie, des arthralgies. Ces observations classiques ne sont pas systématiques. Par exemple la raideur de la nuque et photophobie peuvent apparaître plus tardivement. L’altération de l’état général inquiète légitimement. Des douleurs dans les cuisses sont un signe très interpellant corrélé à la bactériémie.
Chez le nourrisson, la méningite revêt des caractéristiques cliniques différentes et des signes moins pathognomoniques. La maman trouve son enfant « mou », il a peu de fièvre. Elle observe une altération de l’état général et des tâches purpuriques sur le corps. Cela n’exclut pas des tableaux cliniques avec troubles du comportement, convulsions, hyperthermie.
Les infections à méningocoque peuvent donner lieu à des formes plus inhabituelles telles qu’arthrites septiques ou péricardites, bronchopneumopathies aiguës observées plus fréquemment chez des sujets immunodéprimés ou des personnes âgées de plus de 70 ans.
La ponction du Liquide Céphalorachidien (LCR) est réalisée dans la partie inférieure de la colonne vertébrale dans le cul-de-sac rachidien lombaire. Le LCR présente un aspect trouble ou purulent. La numération cellulaire et l’examen biochimique orientent vers une méningite bactérienne.
L’examen bactériologique est réalisé directement sur le culot de centrifugation et après mise en culture.
La détermination du sérogroupe peut se réaliser par recherche d’antigènes solubles dans le surnageant. Cependant, Le diagnostic biologique classique, par culture, d’une infection à méningocoque, reste délicat à cause de la fragilité des bactéries et de l’antibiothérapie précoce, préconisée en cas de suspicion de méningococcie, du fait du risque d’évolution rapide (quelques heures parfois) vers un syndrome septique (purpura fulminans). Des méthodes moléculaires pour le diagnostic bactérien, sans culture préalable, ont été récemment développées par l’Institut Pasteur et font appel à l’amplification génique (PCR) des gènes spécifiques d’espèce et de sérogroupe dans le prélèvement.
La prise de sang pour hémoculture doit compléter systématiquement l’examen du LCR. Dans tous les cas d’infections à méningocoques, la bactériémie est constante. Cette caractéristique revêt toute son importance dans les formes inhabituelles d’infections.
Le prélèvement des lésions de purpura est très pertinent dans le cadre des recommandations actuelles pour le démarrage de l’antibiothérapie le plus rapidement possible. En effet, compte tenu de la présence des bactéries dans ce prélèvement.
Des prélèvements particuliers sont requis face aux formes inhabituelles : ponction du liquide articulaire en cas d’arthrite, aspiration transtrachéale et hémoculture pour diagnostiquer la pneumonie à méningocoque.
Les traitements
Coté malade : Antibiothérapie sans attendre.
Auparavant, la règle était d’attendre la ponction lombaire (pour confirmer le diagnostic de méningite à méningocoque) avant la mise en route d’un traitement antibiotique. Une antibiothérapie donnée avant la ponction lombaire risquait de faire disparaître la bactérie du LCR et donc de rendre le diagnostic difficile ou impossible.
À présent, la règle est de traiter sans attendre compte tenu de la gravité et le risque d’évolution rapide des infections méningococciques. Si le patient est examiné en consultation privée, l’antibiotique sera administré dès le cabinet médical (une injection de Ceftriaxone ou céfotaxime) avant l’envoi du malade à l’hôpital.
Les techniques d’investigation par PCR mises au point par le CNR des méningites permettront le diagnostic même lorsque la culture échoue. Le diagnostic peut être porté à partir d’autres prélèvements que le LCR tels que des prélèvements de peau au niveau des tâches de purpura.
Dans les pays industrialisés, en première intention, les céphalosporines de 3e génération (céfotaxime, ceftriaxone) seront administrées en IV. Le traitement est maintenu pendant 4-7 jours selon évolution. Actuellement, aucune souche résistante n’a été recensée. La place de la corticothérapie dans le traitement des méningites bactériennes aiguës reste un débat sans consensus
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Coté entourage : antibioprophylaxie et vaccination.
Chaque personne ayant eu des contacts avec le cas index est à risque. Rappelons que l’incubation en général de 3 à 4 jours peut être prolongée jusqu’à 10 jours. Une prophylaxie par la rifampicine est préconisée aux personnes vivant au domicile du malade et les autres sujets contacts (contacts proches ‹1 m pendant plus d’une heure). Ciprofloxacine et ceftriaxone sont utilisées en cas de résistance de la souche à la rifampicine
Si le sérogroupe de la souche identifiée chez le malade est A, C, Y ou W135, une vaccination adéquate peut être proposée en plus de l’antibioprophylaxie (cf. infra).
Limites des vaccins polyosidiques simples.
Le méningocoque possède une capsule polyosidique qui, permettant l’échappement à la lyse dépendante du complément et à la phagocytose, lui confère sa virulence. Suivant cette observation, une première génération de vaccin est élaborée en utilisant les antigènes de capsule.
Première limite : l’induction d’une immunité T-indépendante, sans induction d’effet mémoire. La durée de la protection, 3 à 5 ans à partir du 10e jour de la vaccination, est relativement limitée. De plus, un phénomène d’hyporéactivité au vaccin peut être observé lors des vaccinations répétées.
Seconde limite, d’une portée plus importante : le caractère peu immunogène du polyoside capsulaire du sérogroupe B. Celui-ci est similaire à un antigène du soi présent sur les cellules neurales. Ainsi, la fabrication de vaccin polyosidique est possible pour les sérogroupes A, C, Y et W135 mais impossible pour le sérogroupe B, pourtant prédominant en Europe et Amérique. Il existe des vaccins bivalents A+C (Menpovax, ACvax) et des vaccins quadrivalents A+C+Y+W135 (Menomune, AXWY Vax, Mencevax ACWY). Bien que peu immunogène pour des enfants de moins de 2 ans, le vaccin bivalent peut-être administré dès l’âge de 3 mois en cas d’exposition contagieuse au sérogroupe A.
Couplage chimique pour mémoire immunitaire.
Afin d’induire une immunité T-dépendante, le polyoside capsulaire est couplé chimiquement à une protéine porteuse (vaccin conjugué). La durée de protection de ces vaccins polyosidiques se trouve prolongée. La mémoire immunitaire induite peut être sollicitée par des injections de rappels déclenchant une réponse anticorps rapide et amplifiée.
Le vaccin conjugué polyosidique contre les méningocoques du sérogroupe C (Menjugate, NeisVac, Meninvact, Meningitec qui vient d’obtenir son remboursement) présente une immunogénicité augmentée par rapport au vaccin polyosidique simple. Son injection peut-être suivie d’une réaction au niveau du site d’injection à type d’œdème, de rougeur, de sensibilité à la pression. Autres effets secondaires : fièvre› 38 °C, céphalée, irritabilité, somnolence et chez le jeune enfant dans sa seconde année de vie, anorexie, troubles du sommeil, vomissements et diarrhées.
En France, jusqu’à présent, la politique vaccinale recommandait une vaccination ciblée : chez les sujets-contacts d’un cas index identifié sérogroupe C ou lors de campagnes élargies de vaccination pour la prévention des cas groupés. En juin 2009, sur avis du Comité Technique des Vaccinations, le Haut conseil de la Santé Publique édite de nouvelles recommandations pour une vaccination généralisée. Approuvées en octobre 2009 par la Haute Autorité de Santé, elles devraient figurer au calendrier vaccinal 2010 dans l’objectif d’une population vaccinée à 75 %.
Une seule dose de conjugué, dans la seconde année de vie (exemple : à l’occasion d’un rappel ROR), avec rattrapage pour les 2-24 ans, une seule dose de conjugué (Exemple : à l’occasion d’un rappel de tétanos ou vaccination HPV).
Le vaccin conjugué polyosidique contre les méningocoques du sérogroupe A, C, Y, W135 (Menactra) est commercialisé aux USA. En France, il est sujet d’une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) pour des sujets présentant des risques accrus d’infections invasives à méningocoques. L’AMM d’n autre vaccin conjugué A, C, Y, W135 (Menveo) est imminente.
Le vaccin conjugué polyosidique contre les méningocoques du sérogroupe A est activement préparé (projets MVP Menigitis Vaccine Project et PATH, Performance Assessement Tool for Quality improvement in Hospitals) afin de mettre un frein aux épidémies de la ceinture subsaharienne.
Le casse-tête des méningocoques de sérogroupe B.
Face au peu d’immunogénicité des polyosides de capsule, les chercheurs se sont tournés vers d’autres déterminants antigéniques : les protéines immunogènes de la membrane externe du méningocoque B. Rappelons que chez les méningocoques, rien n’est figé, surtout pas les protéines de surfaces, sujettes à variation aussi fréquentes que les échanges génétiques à la genèse de nouveaux variants.
Ainsi, cette voie, la seule possible pour les méningocoques B apparaît d’emblée difficile et n’autorise pas la généralisation à toutes les souches de ce type de vaccin. La stratégie vaccinale s’est donc orientée vers la mise au point de vaccin souche – spécifique, façonnés pour répondre à un clone épidémique local. De tels vaccins sont préparés à base de vésicules de membranes, exprimant l’ensemble des protéines de membrane externe bactérienne. Face à des poussées épidémiques clonales et géographiquement circonscrites, ces vaccins « sur mesure » participent grandement au contrôle de la situation (exemple épidémie Seine Maritime, 2007). La recherche se poursuit sur la voie de vaccins recombinants pour une utilisation universelle (prêt-à-porter). Deux vaccins recombinants qui sont composés d’un « cocktail » de plusieurs protéines du méningocoque sont en cours de développement.
1) Méningites bactériennes communautaires. Guide Médi Bio collection dirigée par Jean-Claude Nicolas. Éditions Elsevier, 178 p., 2001.
2) Caractéristiques des méningites à méningocoques de l’enfant en France. Levy C, Taha MK, Weill Olivier C, Quinet B, Lécuyer A, Alonso JM, Cohen R, Bingen E ; Groupe des pédiatres et microbiologistes de l’Observatoire National des Méningites GPIP (Groupe de Pathologie Infectieuse Pédiatrique) de la SFP (Société Française de Pédiatrie). Archives de pédiatrie, vol 15, supplement3, décembre 2008.
3) Les infections invasives à méningocoques en France en 2008. Parent du Châtelet I, Taha M-K, Lepoutre A, Deghmane AE, Maine C, et al. (2009).Bull Epidemiol Hebd : 489-493.
4) Influenza A virus neuraminidase enhances meningococcal adhesion to epithelial cells through interaction with sialic acid-containing meningococcal capsules. Rameix-Welti MA, Zarantonelli ML, Giorgini D, Ruckly C, Marasescu M, van der Werf S, Alonso JM, Naffakh N, Taha MK. Infectionand Immunity. 2009 Sep ;77(9):3588-95.
5) Corticosteroids for bacterial meningitis. Taha MK, Alonso JM (2008). N Engl J Med 358 :1400; author reply 1400-1401.
6) Vaccins antiméningococciques. Muhamed-Kheir Taha, Jean-Michel Alonso. Revue du praticien, Vol58,15 décembre 2008.
7) Textes de Haut Conseil à la Santé Publique/recommandation, pour la vaccination généralisée.
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