Le timing est parfait – pour la France : juste après la demande par la Haute autorité de santé (HAS) du déremboursement des médicaments anti-Alzheimer, et le maintien dudit remboursement par la ministre de la Santé, les résultats d'un essai sur un nouveau traitement médicamenteux prometteur paraissent dans une revue internationale.
C'est un petit essai clinique, mené sur seulement 32 patients (souffrant d'Alzheimer à un stade précoce, de léger à modéré), dont les résultats sont parus dans Science Translational Medicine*. Le verubecestat, développé par les laboratoires Merck, y a montré sa capacité à réduire la présence des protéines bêta-amyloïdes dans le cerveau, en bloquant BACE1. Cette enzyme est une cible courante des médicaments anti-Alzheimer, mais l'avantage du verubecestat réside dans le fait qu'il ne provoque pas d'effets secondaires hépatiques ni neurologiques.
Réduction allant jusqu'à 84 %
BACE1 est une enzyme nécessaire à la production de peptides bêta-amyloïdes, ce qui en fait une cible de choix pour le développement de traitements de la maladie d'Alzheimer. Le verubecestat, un de ses inhibiteurs, a d'abord été testé sur des modèles animaux (rats et singes) et avait montré une réduction des niveaux de peptides bêta-amyloïdes dans le liquide cérébro-spinal (anciennement liquide céphalo-rachidien). Cette baisse se maintenait après l'arrêt du traitement. De plus, en dépit de doses 40 fois supérieures à celles envisagées chez l'humain, les effets secondaires habituels des inhibiteurs de BACE (démyélinisation, neurodégénérescence, altération de l'équilibre du glucose, hépatotoxicité…) n'ont pas été observés.
L'essai de phase I, mené chez des patients sains (et jeunes), a étudié les conséquences de la prise de doses quotidiennes de verubecestat (doses allant de 10 à 250 mg selon les groupes de sujets) : de la même façon, les effets secondaires redoutés n’ont pas été observés.
Puis, la phase II a étudié les effets de la prise de cette molécule chez des patients âgés et touchés par des formes légères à modérées, à trois doses différentes (12 mg, 40 mg et 60 mg). La réduction observée du niveau de protéines bêta-amyloïde va de 57 % à 84 %, et elle est dose-dépendante. Aucun effet secondaire grave n'a été constaté.
Grâce à ces résultats, le verubecestat est le premier inhibiteur d'enzyme de type BACE a pouvoir débuter une phase III. L'essai EPOCH teste les résultats sur le fonctionnement cognitif d'un traitement de 18 mois (à des doses de 12 et 40 mg de verubecestat) sur environ 2 000 patients (résultats attendus pour 2019). De son côté, l'essai APECS teste les mêmes doses, pendant deux ans, sur environ 1 500 patients en phase prodromale (stade relativement silencieux au début de la maladie) et la fin de l'étude est attendue pour juin 2017.
* Science Translational Medicine, 02 Nov 2016 : Vol. 8, Issue 363, pp. 363ra150 The BACE1 inhibitor verubecestat (MK-8931) reduces CNS β-amyloid in animal models and in Alzheimer's disease patients (http://stm.sciencemag.org/content/8/363/363ra150.full)
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