Le traitement pharmacologique de la maladie bipolaire implique un recours à plusieurs familles de médicaments : normothymiques (= thymorégulateurs) type lithium ou anticonvulsivants ; antipsychotiques dans le traitement ou la prophylaxie de l’accès maniaque ; exceptionnellement, antidépresseurs dans le traitement de l’épisode dépressif. De nombreuses autres approches thérapeutiques, non évoquées ici, sont mises en œuvre (psychothérapie, groupes de parole, etc.) ainsi que la participation du patient à des ateliers d’éducation thérapeutique concourant notamment à améliorer l’observance du traitement médicamenteux.
Lithium
Le lithium a un effet curatif chez 60 à 95 % des patients présentant un accès maniaque ; la réponse d’un épisode dépressif est également très bonne s'il est associé à un trouble bipolaire. C’est toutefois la prophylaxie qui constitue son indication élective : l’intérêt de sa prescription se pose dès le premier épisode maniaque.
Le bilan pré-traitement inclut l’évaluation des fonctions rénale, cardiaque et thyroïdienne : créatininémie, protéinurie, glycosurie, glycémie, ionogramme sanguin, hormones thyroïdiennes, ECG, EEG. En l'absence de contraception chez la femme en âge de procréer, on pratique un test de grossesse (toutefois, une grossesse pendant les trois premiers mois ne constitue plus une contre-indication absolue à la lithiothérapie : elle impose une surveillance anténatale stricte non détaillée ici).
Les doses nécessaires pour obtenir une lithémie comprise entre 0,5 et 0,8 mEq/l varient selon le patient. À titre indicatif, la posologie initiale est de 10 à 20 mEq de lithium par jour, soit :
2 à 3 comprimés LI à 250 mg répartis en trois prises lors des repas pour tenir compte de la chronobiologie du lithium (la dose la plus élevée est administrée le soir). La posologie ultérieure est adaptée au vu des lithémies matinales déterminées deux fois par semaine au début.
1 à 2 comprimés LP à 400 mg en une prise unique au cours du dîner (vers 20 heures). La posologie ultérieure sera adaptée au vu des lithémies déterminées à J7, J14 et si nécessaire J21.
Chez le sujet âgé, les doses initiales (et d'entretien) sont plus basses (réduites souvent de moitié) et augmentées plus progressivement.
Les effets secondaires les plus courants sont une polyurie et une polydipsie (limitées par administration de diurétiques ou par administration d’une dose vespérale unique), une prise de poids, des troubles cognitifs, un tremblement (limité par administration de bêta-bloquants), une sédation, des troubles digestifs (limités par la prise lors des repas), une perte de cheveux, une leucocytose modérée, de l’acné, de l’œdème. La survenue de troubles cardiaques est plus rare. Un hypothyroïdisme est décrit chez 5 à 35 % des patients.
La lithémie efficace se situe entre 0,5 et 0,8 mEq/L mais des taux plus élevés (1,2 mEq/L) sont nécessaires au traitement curatif des accès maniaques (la lithémie s'abaisse en phase maniaque) ou requis avec la forme LP. Des taux les plus bas (0,3 à 0,6 mEq/L), donnant moins d'effets latéraux et assurant une meilleure observance, sont de règle chez le sujet âgé mais sont aussi à l’origine de rechutes plus précoces et plus fréquentes. Une fois la lithémie efficace atteinte, son contrôle est effectué toutes les semaines pendant le premier mois, puis tous les mois pendant le premier trimestre, puis tous les deux mois.
Outre la lithémie, il faut surveiller l'état psychique du patient ainsi que :
- L’absence de troubles rénaux : créatininémie/clairance rénale, protéinurie, ionogramme sanguin (une à deux fois par an)
- L’absence de troubles neurologiques : EEG (une fois par an)
- L’absence de troubles cardiaques : ECG a minima une fois par an.
- L’absence de troubles endocriniens affectant la thyroïde (TSH ultrasensible une à deux fois par an), les parathyroïdes (calcémie une fois par an) ou le métabolisme glycémique (glycémie à jeun, poids, IMC a minima 2 fois par an)
- L’absence de troubles hématologiques : NFS (une ou deux fois par an).
Anticonvulsivants normothymiques
Les thymorégulateurs anticonvulsivants sont mieux tolérés que le lithium bien qu'ils nécessitent une surveillance régulière de la formule sanguine et de la fonction hépatique.
- Divalproate de sodium (Dépakote). L’acide divalproïque est indiqué en première ligne dans le traitement des épisodes sévères maniaques ou mixtes, en association avec un antipsychotique atypique ; sa prescription en monothérapie suffit dans les formes légères à modérées. Il est parfois aussi prescrit au long terme, en prophylaxie, au même titre que le lithium auquel il peut s’associer.
Bénéficiant d’une bonne tolérance à la posologie de 20-30 mg/kg/jour, avec des taux sériques efficaces compris entre 50 et 125 µg/mL, il expose notamment à un risque de somnolence, à des troubles digestifs, à une chute des cheveux, à une prise de poids, à des troubles menstruels. Exceptionnellement, il peut induire des troubles hépatiques, hématologiques ou pancréatiques.
L’acide valproïque et ses dérivés (divalproate, valpromide) exposent à un risque de malformations congénitales chez environ 10 % des enfants et de troubles neuro-développementaux chez 30 à 40 % des enfants exposés in utero. L’ANSM a renforcé en 2015 les conditions de prescription et de délivrance de ces médicaments dont la prescription initiale annuelle est réservée aux spécialistes en neurologie, psychiatrie et pédiatrie après information des patientes et recueil d’un accord de soins ;
Depuis janvier 2017, une carte au format poche est remise à la patiente lors de la prescription initiale annuelle ou du renouvellement du traitement, mais aussi par un médecin généraliste ou par un pharmacien si elle ne l’a pas déjà en sa possession. Elle rappelle les risques encourus en cas d’exposition in utero et la nécessité de recourir à un moyen de contraception efficace lors d’un traitement par ces spécialités.
- Valpromide (Dépamide). Le valpromide, presque totalement métabolisé en acide valproïque, est indiqué dans le traitement du trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium et à la carbamazépine. Son efficacité n’a pas été démontrée dans le traitement des accès aigus.
- Carbamazépine (Tégrétol). La carbamazépine a une action curative des épisodes maniaques aigus comparable à celle du lithium et à celle des antipsychotiques : elle est efficace sur 50 à 70 % des patients. Son action est satisfaisante sur la prévention des épisodes dysthymiques. Elle est indiquée en cas de résistance ou de contre-indication au lithium auquel elle peut être associée.
Après avoir éliminé les contre-indications (troubles du rythme cardiaque) et pris en compte les précautions d’emploi (glaucome par fermeture de l’angle, adénome prostatique notamment) et effectué une numération-formule sanguine, un bilan hépatique, un ionogramme, une créatininémie et un électrocardiogramme, la carbamazépine s’administre à doses progressives (paliers de deux à cinq jours), en évaluant la tolérance, en deux à trois prises quotidiennes, avant de passer à la forme à libération prolongée. La posologie est de 400 à 800 mg/j en prophylaxie et de 600 à 1 200 mg/j dans le traitement curatif d’un accès maniaque. L'évaluation de la carbamazépinémie (entre 4 et 12 µg/mL) est effectuée après une semaine de traitement, puis tous les mois au début comme la surveillance de la numération formule sanguine et des enzymes hépatiques, puis tous les deux à trois mois.
Les effets indésirables neurologiques (diplopie et autres troubles de la vision, fatigue, nausée, ataxie) sont souvent transitoires. Rashs cutanés, leucopénie, thrombocytopénie, hyponatrémie, hypo-osmolalité, prise de poids sont moins fréquents. La fonction hépatique peut être altérée.
La carbamazépine entraîne un risque de malformations 2 à 3 fois supérieur à celui de la population générale (3 %) : anomalies de fermeture du tube neural (0,5 à 1 %), fentes faciales, malformations cardiaques et hypospadias. Ce risque varie probablement en fonction des autres anticonvulsivants éventuellement co-administrés : il pourrait être plus important avec les associations comprenant de l'acide valproïque ou l’un de ses dérivés comme le divalproate.
- Lamotrigine. La lamotrigine bénéficie d’une indication dans la prévention des épisodes dépressifs chez le patient présentant un trouble bipolaire de type I et ayant une prédominance d’épisodes de ce type. La posologie d’entretien est comprise entre 200 et 300 mg/j. Son administration expose à une iatrogénie cutanée justifiant une instauration progressive du traitement (doses variables selon qu’il s’agit ou non d’une monothérapie). Son association au divalproate augmente ses taux sériques et le risque toxique : il est alors nécessaire de réduire sa posologie à 100 mg/j. La survenue d’idées suicidaires justifie une surveillance étroite en cas d’antécédents dépressifs sévères.
Antipsychotiques atypiques
Ils sont souvent administrés en première ligne, notamment en association à un thymorégulateur.
- Olanzapine. Ayant une action antimaniaque et thymorégulatrice similaire à celle du lithium, l’olanzapine est indiquée en première intention dans le traitement d’un épisode maniaque modéré à sévère, ainsi que dans la prévention des récidives chez le patient présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par olanzapine lors d’un épisode maniaque.
- Rispéridone. La rispéridone a une action antimaniaque aussi efficace que celle du lithium (2 à 6 mg/j). Prescrite en monothérapie ou en association à un anticonvulsivant normothymique, elle est indiquée dans le traitement à court terme des épisodes maniaques aigus modérés à sévères. Son administration ne doit pas excéder 3 semaines.
- Aripiprazole. L'aripiprazole bénéficie d’une indication dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I (15 mg/j) et dans la prévention des récidives d’épisodes maniaques chez le patient ayant présenté des épisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ont déjà répondu à un traitement par aripiprazole (15 mg/j ou moins selon clinique).
- Quétiapine. Pour s’en tenir au trouble bipolaire, cet antipsychotique est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques mais aussi dépressifs (dose recommandée de 300 mg/j mais certains patients tirent bénéfice d'une dose allant jusqu’à 600 mg) et la prévention des récidives maniaques ou dépressives (le patient ayant répondu au médicament dans le traitement d’un épisode aigu continue son traitement à la même dose mais la posologie peut toutefois être ajustée dans l'intervalle de dose de 300-800 mg/j, l’idéal étant de s’en tenir à la dose minimale efficace en traitement d’entretien).
Antidépresseurs
Le seul médicament indiqué dans la dépression bipolaire est un antipsychotique de deuxième génération : la quétiapine (cf. ci-dessus). Le recours à un antidépresseur pour traiter un accès dépressif chez un sujet bipolaire est (ou devrait être) désormais tout à fait exceptionnel en raison du risque majeur de virage maniaque - notamment avec un tricyclique.
Lithium
Le lithium a un effet curatif chez 60 à 95 % des patients présentant un accès maniaque ; la réponse d’un épisode dépressif est également très bonne s'il est associé à un trouble bipolaire. C’est toutefois la prophylaxie qui constitue son indication élective : l’intérêt de sa prescription se pose dès le premier épisode maniaque.
Le bilan pré-traitement inclut l’évaluation des fonctions rénale, cardiaque et thyroïdienne : créatininémie, protéinurie, glycosurie, glycémie, ionogramme sanguin, hormones thyroïdiennes, ECG, EEG. En l'absence de contraception chez la femme en âge de procréer, on pratique un test de grossesse (toutefois, une grossesse pendant les trois premiers mois ne constitue plus une contre-indication absolue à la lithiothérapie : elle impose une surveillance anténatale stricte non détaillée ici).
Les doses nécessaires pour obtenir une lithémie comprise entre 0,5 et 0,8 mEq/l varient selon le patient. À titre indicatif, la posologie initiale est de 10 à 20 mEq de lithium par jour, soit :
2 à 3 comprimés LI à 250 mg répartis en trois prises lors des repas pour tenir compte de la chronobiologie du lithium (la dose la plus élevée est administrée le soir). La posologie ultérieure est adaptée au vu des lithémies matinales déterminées deux fois par semaine au début.
1 à 2 comprimés LP à 400 mg en une prise unique au cours du dîner (vers 20 heures). La posologie ultérieure sera adaptée au vu des lithémies déterminées à J7, J14 et si nécessaire J21.
Chez le sujet âgé, les doses initiales (et d'entretien) sont plus basses (réduites souvent de moitié) et augmentées plus progressivement.
Les effets secondaires les plus courants sont une polyurie et une polydipsie (limitées par administration de diurétiques ou par administration d’une dose vespérale unique), une prise de poids, des troubles cognitifs, un tremblement (limité par administration de bêta-bloquants), une sédation, des troubles digestifs (limités par la prise lors des repas), une perte de cheveux, une leucocytose modérée, de l’acné, de l’œdème. La survenue de troubles cardiaques est plus rare. Un hypothyroïdisme est décrit chez 5 à 35 % des patients.
La lithémie efficace se situe entre 0,5 et 0,8 mEq/L mais des taux plus élevés (1,2 mEq/L) sont nécessaires au traitement curatif des accès maniaques (la lithémie s'abaisse en phase maniaque) ou requis avec la forme LP. Des taux les plus bas (0,3 à 0,6 mEq/L), donnant moins d'effets latéraux et assurant une meilleure observance, sont de règle chez le sujet âgé mais sont aussi à l’origine de rechutes plus précoces et plus fréquentes. Une fois la lithémie efficace atteinte, son contrôle est effectué toutes les semaines pendant le premier mois, puis tous les mois pendant le premier trimestre, puis tous les deux mois.
Outre la lithémie, il faut surveiller l'état psychique du patient ainsi que :
- L’absence de troubles rénaux : créatininémie/clairance rénale, protéinurie, ionogramme sanguin (une à deux fois par an)
- L’absence de troubles neurologiques : EEG (une fois par an)
- L’absence de troubles cardiaques : ECG a minima une fois par an.
- L’absence de troubles endocriniens affectant la thyroïde (TSH ultrasensible une à deux fois par an), les parathyroïdes (calcémie une fois par an) ou le métabolisme glycémique (glycémie à jeun, poids, IMC a minima 2 fois par an)
- L’absence de troubles hématologiques : NFS (une ou deux fois par an).
Anticonvulsivants normothymiques
Les thymorégulateurs anticonvulsivants sont mieux tolérés que le lithium bien qu'ils nécessitent une surveillance régulière de la formule sanguine et de la fonction hépatique.
- Divalproate de sodium (Dépakote). L’acide divalproïque est indiqué en première ligne dans le traitement des épisodes sévères maniaques ou mixtes, en association avec un antipsychotique atypique ; sa prescription en monothérapie suffit dans les formes légères à modérées. Il est parfois aussi prescrit au long terme, en prophylaxie, au même titre que le lithium auquel il peut s’associer.
Bénéficiant d’une bonne tolérance à la posologie de 20-30 mg/kg/jour, avec des taux sériques efficaces compris entre 50 et 125 µg/mL, il expose notamment à un risque de somnolence, à des troubles digestifs, à une chute des cheveux, à une prise de poids, à des troubles menstruels. Exceptionnellement, il peut induire des troubles hépatiques, hématologiques ou pancréatiques.
L’acide valproïque et ses dérivés (divalproate, valpromide) exposent à un risque de malformations congénitales chez environ 10 % des enfants et de troubles neuro-développementaux chez 30 à 40 % des enfants exposés in utero. L’ANSM a renforcé en 2015 les conditions de prescription et de délivrance de ces médicaments dont la prescription initiale annuelle est réservée aux spécialistes en neurologie, psychiatrie et pédiatrie après information des patientes et recueil d’un accord de soins ;
Depuis janvier 2017, une carte au format poche est remise à la patiente lors de la prescription initiale annuelle ou du renouvellement du traitement, mais aussi par un médecin généraliste ou par un pharmacien si elle ne l’a pas déjà en sa possession. Elle rappelle les risques encourus en cas d’exposition in utero et la nécessité de recourir à un moyen de contraception efficace lors d’un traitement par ces spécialités.
- Valpromide (Dépamide). Le valpromide, presque totalement métabolisé en acide valproïque, est indiqué dans le traitement du trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d’intolérance au lithium et à la carbamazépine. Son efficacité n’a pas été démontrée dans le traitement des accès aigus.
- Carbamazépine (Tégrétol). La carbamazépine a une action curative des épisodes maniaques aigus comparable à celle du lithium et à celle des antipsychotiques : elle est efficace sur 50 à 70 % des patients. Son action est satisfaisante sur la prévention des épisodes dysthymiques. Elle est indiquée en cas de résistance ou de contre-indication au lithium auquel elle peut être associée.
Après avoir éliminé les contre-indications (troubles du rythme cardiaque) et pris en compte les précautions d’emploi (glaucome par fermeture de l’angle, adénome prostatique notamment) et effectué une numération-formule sanguine, un bilan hépatique, un ionogramme, une créatininémie et un électrocardiogramme, la carbamazépine s’administre à doses progressives (paliers de deux à cinq jours), en évaluant la tolérance, en deux à trois prises quotidiennes, avant de passer à la forme à libération prolongée. La posologie est de 400 à 800 mg/j en prophylaxie et de 600 à 1 200 mg/j dans le traitement curatif d’un accès maniaque. L'évaluation de la carbamazépinémie (entre 4 et 12 µg/mL) est effectuée après une semaine de traitement, puis tous les mois au début comme la surveillance de la numération formule sanguine et des enzymes hépatiques, puis tous les deux à trois mois.
Les effets indésirables neurologiques (diplopie et autres troubles de la vision, fatigue, nausée, ataxie) sont souvent transitoires. Rashs cutanés, leucopénie, thrombocytopénie, hyponatrémie, hypo-osmolalité, prise de poids sont moins fréquents. La fonction hépatique peut être altérée.
La carbamazépine entraîne un risque de malformations 2 à 3 fois supérieur à celui de la population générale (3 %) : anomalies de fermeture du tube neural (0,5 à 1 %), fentes faciales, malformations cardiaques et hypospadias. Ce risque varie probablement en fonction des autres anticonvulsivants éventuellement co-administrés : il pourrait être plus important avec les associations comprenant de l'acide valproïque ou l’un de ses dérivés comme le divalproate.
- Lamotrigine. La lamotrigine bénéficie d’une indication dans la prévention des épisodes dépressifs chez le patient présentant un trouble bipolaire de type I et ayant une prédominance d’épisodes de ce type. La posologie d’entretien est comprise entre 200 et 300 mg/j. Son administration expose à une iatrogénie cutanée justifiant une instauration progressive du traitement (doses variables selon qu’il s’agit ou non d’une monothérapie). Son association au divalproate augmente ses taux sériques et le risque toxique : il est alors nécessaire de réduire sa posologie à 100 mg/j. La survenue d’idées suicidaires justifie une surveillance étroite en cas d’antécédents dépressifs sévères.
Antipsychotiques atypiques
Ils sont souvent administrés en première ligne, notamment en association à un thymorégulateur.
- Olanzapine. Ayant une action antimaniaque et thymorégulatrice similaire à celle du lithium, l’olanzapine est indiquée en première intention dans le traitement d’un épisode maniaque modéré à sévère, ainsi que dans la prévention des récidives chez le patient présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par olanzapine lors d’un épisode maniaque.
- Rispéridone. La rispéridone a une action antimaniaque aussi efficace que celle du lithium (2 à 6 mg/j). Prescrite en monothérapie ou en association à un anticonvulsivant normothymique, elle est indiquée dans le traitement à court terme des épisodes maniaques aigus modérés à sévères. Son administration ne doit pas excéder 3 semaines.
- Aripiprazole. L'aripiprazole bénéficie d’une indication dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères des troubles bipolaires de type I (15 mg/j) et dans la prévention des récidives d’épisodes maniaques chez le patient ayant présenté des épisodes à prédominance maniaque et pour qui les épisodes maniaques ont déjà répondu à un traitement par aripiprazole (15 mg/j ou moins selon clinique).
- Quétiapine. Pour s’en tenir au trouble bipolaire, cet antipsychotique est indiqué dans le traitement des épisodes maniaques mais aussi dépressifs (dose recommandée de 300 mg/j mais certains patients tirent bénéfice d'une dose allant jusqu’à 600 mg) et la prévention des récidives maniaques ou dépressives (le patient ayant répondu au médicament dans le traitement d’un épisode aigu continue son traitement à la même dose mais la posologie peut toutefois être ajustée dans l'intervalle de dose de 300-800 mg/j, l’idéal étant de s’en tenir à la dose minimale efficace en traitement d’entretien).
Antidépresseurs
Le seul médicament indiqué dans la dépression bipolaire est un antipsychotique de deuxième génération : la quétiapine (cf. ci-dessus). Le recours à un antidépresseur pour traiter un accès dépressif chez un sujet bipolaire est (ou devrait être) désormais tout à fait exceptionnel en raison du risque majeur de virage maniaque - notamment avec un tricyclique.
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