Dans le contexte de hausse alarmante de l’incidence du Covid-19 en Europe, il est rassurant de voir, outre le molnupiravir, de nombreux traitements en cours de développement dans le cadre de la stratégie thérapeutique contre cette infection et d’autres, à l’efficacité confirmée, disponibles ou en passe imminente de l’être. Ne dispensant pas de la prophylaxie vaccinale (sauf contre-indication formelle), ces médicaments oraux ou injectables, s’adressent tous aux sujets vulnérables - patients âgés, immunodéprimés, obèses, etc. -, à un stade plus ou moins sévère de la maladie dont ils limitent les complications majeures et notamment une réponse immune exacerbée, à l’origine de décès. Ces armes thérapeutiques manquaient jusque-là : panorama de quelques molécules sous les feux de l’actualité.
Le PF-07321332/ritonavir (Paxlovid)
Cette spécialité développée par Pfizer a pour principe antiviral un inhibiteur de l’endopeptidase virale de type 3C. En se liant à la cystéine 145 du site catalytique de cette enzyme, il inhibe la réplication virale à un stade connu sous le nom de protéolyse. Il comprend d’autre part du ritonavir qui, comme dans les traitements contre le VIH, ralentit le métabolisme de l’inhibiteur pour en maintenir des taux suffisamment élevés.
Ce médicament a été développé lors de l’épidémie de SARS-CoV-1 en 2002. Le SARS-CoV-2, agent du Covid 19, étant proche de ce dernier, Pfizer l’a logiquement testé et constaté qu’il était efficace sur ce virus. Administré par voie orale, il réduit de 89 % le risque d’hospitalisation ou de décès par rapport au placebo chez l’adulte à haut risque non hospitalisé atteint par le Covid-19 selon les résultats d’un essai conduit sur plus de 1 200 sujets.
La posologie est de deux prises par jour pendant 5 jours (il est possible que ce schéma soit amené à la prise quotidienne durant 5 jours de deux gélules de PF-07321332 et d’une gélule de ritonavir). Selon la première analyse des essais, le médicament semble bien toléré. Le Paxlovid devrait être agréé d’ici fin novembre ou décembre aux États-Unis. Pfizer a signé un accord de licence volontaire qui permettra sa large diffusion : des génériqueurs pourront ainsi le fournir à 95 pays couvrant jusqu’à près de 55 % de la population mondiale.
La fluvoxamine
La fluvoxamine est un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (IRS) indiqué de longue date en psychiatrie dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs et de divers troubles anxieux (Floxyfral et génériques). Elle manifeste toutefois des propriétés anti-inflammatoires, anti-agrégantes sur les plaquettes et antivirales qui expliqueraient son potentiel constaté dans le traitement du Covid-19.
Fruit d'une collaboration entre les États-Unis, le Canada et le Brésil, l’essai Together a pour objectif de déterminer si d'anciens médicaments pourraient avoir un intérêt pour traiter le Covid. L’étude concernant la fluvoxamine a été conduite au Brésil sur quelque 1 500 sujets non vaccinés ayant au moins une comorbidité les exposant à un risque accru de forme sévère de Covid, âgés de 50 ans en moyenne et non déjà traités par la fluvoxamine ou par un autre IRS. Chacun a été randomisé dans le bras fluvoxamine ou dans le bras placebo. Ils ont reçu dans les sept jours suivant l'apparition des symptômes 100 mg de fluvoxamine deux fois par jour pendant dix jours. L'objectif principal de l'étude était d'estimer les bénéfices de la fluvoxamine sur les hospitalisations et, plus précisément, sur le maintien des patients en unité Covid plus de six heures ou sur leur transfert dans un autre hôpital à 28 jours : ils ont été satisfaisants, avec une excellente tolérance du traitement qui n’expose guère qu’à un risque de syndrome d’hypersérotoninergie.
Cet essai, dont les résultats restent à confirmer, ouvre la voie à des travaux sur la pertinence d’autres IRS dans la prise en charge de l’infection, spécialement chez le patient atteint d’un Covid « long », connu pour présenter des troubles immunitaires et inflammatoires.
Le tixagevimab/cilgavimab (AZD7442)
Conçue par le Vanderbilt University Medical Center (Nashville, Tennessee), cette combinaison de deux anticorps monoclonaux ciblant la protéine S inhibe la fixation du SARS-Cov-2 sur les cellules humaines, tout en prévenant le risque d'échappement grâce à ce doublet actif. Leur demi-vie est prolongée par l'introduction d'acides aminés, d’où l’action prophylactique. Le médicament est injecté en intra-musculaire. AstraZeneca en a acquis la licence en 2020 et mène plusieurs études de phase III dans le traitement et la prévention du Covid-19. Selon des résultats préliminaires, c’est le seul traitement par anticorps (Ac) monoclonaux à avoir prouvé une efficacité à la fois en prévention et en traitement de l’infection.
Les patients non hospitalisés et faisant l'objet de symptômes depuis sept jours ou moins, ont vu réduit de 50 % le risque d’évolution vers une forme grave du Covid ou de décès, la protection étant acquise pour plus de six mois. L’AZD7442 est intéressant notamment chez le patient immuno-déprimé dont l'organisme ne réagit pas au vaccin.
Le casirivimab/indevimab (Ronaprev)
Conçue par le laboratoire Roche, cette bithérapie par deux Ac monoclonaux est, comme l'AZD7442, destinée au traitement et à la prévention du Covid-19.
En France, le Ronapreve est disponible en accès précoce pour le patient Covid-positif non hospitalisé de 12 ans et plus et à risque élevé de forme sévère ainsi que pour le patient hospitalisé nécessitant une oxygénothérapie non invasive et n’ayant pas développé leurs propres anticorps (sujet séronégatif). La dose recommandée est de 4 000 mg de casirivimab et de 4 000 mg d'imdevimab administrés en une perfusion IV de 250 ml pendant une durée d’environ une heure (le protocole d'utilisation thérapeutique accompagnant l'accès précoce de Ronapreve est actualisé sur le site de l'ANSM).
Selon les études, seulement 0,9 % des patients traités par Ronapreve ont été hospitalisés ou sont décédés à un mois vs 3,4 % des patients sous placebo.
En prophylaxie pré-exposition ou post-exposition, ce médicament peut être administré une fois par mois chez le patient de 12 ans et plus ne répondant pas de manière satisfaisante à la vaccination en raison d’une immunodépression et considéré comme à très haut risque de forme sévère de Covid. Pour prendre un exemple, il s'est montré efficace en prévention de contamination au sein d'un foyer : seulement 29 % des personnes en contact rapproché avec un patient positif au Covid ont développé des symptômes dans les 14 jours vs 42 % des patients sous placebo.
Le regdanvimab (Regkirona)
Produit par la société Celltrion, il s’agit là aussi d’un anticorps monoclonal. Ce médicament déjà disponible en Corée du Sud est agréé par l’Agence européenne du médicament depuis peu. Cet avis positif s’appuie sur les données issues de l’essai clinique international de phase III au cours duquel Celltrion a recruté plus de 1 315 personnes pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du regdanvimab dans treize pays, dont les États-Unis, l’Espagne et la Roumanie. Selon les données obtenues, le regdanvimab réduit de 72 %, le risque d’hospitalisation ou de décès lié au Covid chez le patient à haut risque d’évolution vers une forme sévère. L’Agence recommande de l'utiliser dans la même situation clinique que le Ronapreve - il n’a toutefois pas d’indication prophylactique.
Le XAV19
Ce traitement produit par le laboratoire Xenothera, une société de biotechnologie nantaise repose sur une technique originale de production d’anticorps polyclonaux d’origine animale humanisés, dirigés contre la protéine S (spike) du virus grâce à laquelle ce dernier se fixe aux cellules qu’il infecte. Bénéficiant ainsi d’un pouvoir neutralisant antiviral puissant mais aussi d’une action anti-inflammatoire complémentaire particulièrement intéressante, ce médicament actif sur tous les variants circulants est testé depuis 2020. Administré sous forme d’une perfusion intraveineuse de trente minutes, il s’adresse au patient atteint d’une infection cliniquement modérée chez lequel il limite l’évolution vers une forme sévère requérant une hospitalisation en réanimation.
Les indications des anticorps monoclonaux précédemment envisagés sont réduites à des patients à un stade relativement précoce de la maladie, avant l’apparition des signes respiratoires : en revanche, le XAV19 présente un intérêt même chez le patient entré dans la phase respiratoire de l’infection (l’essai français a été réalisé chez des sujets oxygéno-requérants).
Le XAV19 a fait l’objet en mai dernier d’une précommande par le gouvernement français de 30 000 doses. La start-up attend désormais l’obtention d’une autorisation d’accès précoce : déposé fin septembre, le dossier est instruit par l’ANSM et la HAS. Il devrait aboutir au plus tard début 2022. Par ailleurs, l’EMA attend les résultats de l’essai de phase 2 fait en France comme de celui de phase 3 qui a lieu dans plusieurs pays et devrait être clos à la fin de l’année au mieux : le dépôt du dossier européen se fera donc vraisemblablement au cours du deuxième trimestre 2022.
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