Les opioïdes ont révolutionné le traitement de la douleur, mais ils présentent de graves effets secondaires pouvant conduire à l’arrêt de la fonction respiratoire et à la mort. De plus, ces médicaments sont à risque de consommation abusive.
Est-il alors possible de développer des molécules ayant la même efficacité antalgique que les opiacés, sans en avoir les effets secondaires ? Pour relever le défi, l’équipe de Sébastien Granier, de l’Institut de génomique fonctionnelle (INSERM/CNRS/université de Montpellier) cherche à comprendre comment les opioïdes agissent sur les récepteurs opioïdes, et en particulier sur l'un d'entre eux : le récepteur mu, qui est impliqué dans la réduction de la douleur… et dans l’apparition d’effets secondaires. L’un des enjeux de la recherche est d’identifier la zone du récepteur impliquée spécifiquement dans le contrôle de la douleur, en quelque sorte le « bouton anti-douleur » du récepteur. Pour cela, des modélisations en 3D du récepteur ont été élaborées.
Les récepteurs opioïdes sont des récepteurs couplés aux protéines G (on parle de récepteurs RCPG). Sous l’effet de stimuli (par exemple un contact avec des médicaments), un RCPG comme les récepteurs opioïdes va adopter différentes conformations pour activer ou pour inhiber les voies de signalisation moléculaires de manière spécifique à l’intérieur des cellules, afin de déclencher différentes réponses et réactions biologiques.
Une grande avancée
En 2012, Sébastien Granier et ses collègues avaient déjà obtenu les premières structures 3D à haute résolution des récepteurs opioïdes. En 2015, l’équipe a mis au point une stratégie permettant d’observer les changements de conformations du récepteur mu opioïde pendant sa réponse à ces médicaments. À présent, en comparant des opioïdes à d’autres molécules ayant peu d’effets secondaires, l’équipe vient de découvrir les rouages moléculaires qui seraient impliqués spécifiquement dans la réponse antidouleur.
Les implications thérapeutiques de ces travaux sont potentiellement très importantes. « Mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à l’inhibition ou à l’activation des voies de signalisation et identifier de manière plus précise l’endroit du récepteur sur lequel agissent les médicaments opioïdes est une grande avancée pour permettre à terme de développer des nouvelles molécules plus ciblées, activant seulement les voies qui nous intéressent, sans effets secondaires », souligne Rémy Sounier, qui a co-dirigé cette étude.
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